生理科学进展２０１５年第４６卷第５期 ２５ Ｎｉｅｄｏｗｉｃｚ ＤＭ，Ｓｔｕｄｚｉｎｓｋｉ ＣＭ，Ｗｅｉｄｎｅｒ ＡＭ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｐ— Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｇ ｄｉｓｅａｓｅ—ｒｅｌａｔｅｄ ｔａｕ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００８，３７６：５３６～ ５４１． ｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｐ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ＾ｙ—ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ＣＯＢ・ ｐｌｅｘ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，２０１３，１８３２：４３９～ ４４４． ２８ Ｃｈｅｎｇ Ｘ，Ｗｕ Ｊ，Ｇｅｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｃｔｉｖ－ ２６ Ｄｏｈｅｒｔｙ ＧＨ，Ｂｅｃｃａｎｏ－Ｋｅｌｌｙ Ｄ，Ｙａｎ ＳＤ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｐｔｉｎ ｐｒｅ— ｖｅｎｔｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｉｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１４，３５：１２１７～１２３２． ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ． ３４：２２６—２３７． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１３， ２９ Ｓａｋｏｎｏ Ｍ，Ｚａｋｏ Ｔ．Ａｍｙｌｏｉｄ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｘ— ｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｂｅｔａ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ．ＦＥＢＳ Ｊ，２０１０，２７７：１３４８一 】３５８． ２７ Ｇｒｅｃｏ ＳＪ，Ｓａｒｋａｒ Ｓ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ＡＨＲ和ＨＩＦ１－０【代谢调控１型调节性Ｔ细胞分化 目前，对于淋巴细胞代谢通路，及代谢本身和代谢产物对免疫反应的调节作用，仍不甚清楚。本文作者发现，缺氧诱导因 子１一 （ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一１ ０ｌ，ＨＩＦ１－０【）和芳基化合物受体（ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＨＲ）通过代谢编码调控１型调节性Ｔ 细胞（ｔｙｐｅ １ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ，Ｔｒ１）分化。ＨＩＦ１一仅调节Ｔｒｌ早期代谢重编码。随后，ＡＨＲ促进ＨＩＦ１－ＯＬ降解，接管对Ｔ细胞代谢 的调控。胞外ＡＴＰ和缺氧，可以诱导炎症反应，促发ＨＩＦｌａ介导的ＡＨＲ失活，抑制Ｔｒ１分化。与此相反，ＣＤ３９通过消耗胞外 ＡＴＰ促进Ｔｒ１分化。ＣＤ３９通过生成腺苷，同反应Ｔ细胞和抗原呈递细胞所表达的ＣＤ７３一同参与Ｔｒ１的抑制作用。这些结果 提示ＨＩＦ１一 和ＡＨＲ将免疫、代谢和环境信号联系起来共同调节免疫反应。 作者首先通过多种手段检测证明ＣＤ３９在Ｔｒ１细胞存在并高表达。ＲＴ—ＰＣＲ、流式以及酶活性检测均发现较其他亚型Ｔ细 胞，ＣＤ３９在Ｔｒ１细胞高表达，但ＣＤ７３在Ｔｒ１中表达极低。通过软件分析，作者发现在ＣＤ３９基因（Ｅｎｔｐｄ１）的启动子区域存在 ＡＨＲ和Ｓｔａｔ３结合位点，并通过ＣｈＩＰ、萤光素酶报告基因活性检测实验，证实在Ｔｒｌ细胞中的确存在相互结合，Ｅｎｔｐｄｌ、ＡＨＲ和 Ｓｔａｒ３的敲除鼠也证明这两种转录调控因子参与了表达ＣＤ３９的Ｔｒｌ细胞的形成。 通过功能学实验，作者证明ＣＤ３９参与了Ｔｒｌ细胞抑制作用的发挥。作者通过离体共培养增殖抑制实验和在体ＥＡＥ模型 回输Ｔｒ１实验，证明缺失ＣＤ３９的Ｔｒ１细胞免疫抑制功能受损，不能有效抑制反应Ｔ细胞增殖，或缓解患ＥＡＥ小鼠的发病。尽 管ＣＤ７３在．ｒＴ１上低表达，作者发现位于反应Ｔ细胞和Ｄｃ细胞上的ＣＤ７３同样介导了Ｔｒｌ的免疫抑制功能。在移植结肠炎中 也得到了同样的验证。 作者发现ＣＤ３９是通过减低胞外ＡＴＰ含量促进了．ｒｒ１细胞的分化。首先，作者通过流式和ＲＴ．ＰＣＲ检测发现Ｅｎｔｐｄｌ敲除 的Ｔ细胞向Ｔｒ１分化的能力下降，证明ＣＤ３９的确调控了Ｔｒ１的分化。而ＣＤ３９具有降解胞外ＡＴＰ的功能，作者检测发现 ＣＤ３９缺失的ＣＤ４ Ｔ细胞培养基中ＡＴＰ含量的确升高，且向Ｔｒ１分化程度减低。外源给予ＡＴＰ，可以剂量依赖的降低Ｔｒ１细 胞产生，且在ＣＤ３９缺失细胞中，抑制效果更为明显，提示ＣＤ３９缺失降低细胞对ＡＴＰ的降解能力。ＡＴＰ受体Ｐ２ｘ７ｒ敲除可以 消除ＡＴＰ对Ｔｒｌ的抑制效果。Ｐ２ｘ７ｒ的抑制剂也有同样的作用。 由于Ｐ２ｘ７ｒ可以激活ＨＩＦ１一 相关基因表达，作者进一步研究了Ｔｒ１与ＨＩＦ１ａ的关系，发现ＨＩＦ１． 通过竞争结合ＡＨＲ抑 制ｒｒｒ１分化。作者发现在Ｅｎｔｐｄｌ敲除Ｔ细胞中ＨＩＦ１—０ｌ高表达，且Ｔｒ１中低表达的ＨＩＦ１．０【可以被ＡＴＰ诱导上调。由于ＡＨＲ 同ＡＲＮＴ可以形成复合物，作者使用ＩＰ的方法发现ＨＩＦ１—０ｌ可以竞争结合ＡＨＲ并促进其蛋白酶体介导的降解。使用不同稳 定性的ＨＩＦ１－ 可以诱导对ＡＨＲ不同程度的抑制及Ｔｒ１分化减低。 作者在Ｔｒ１分化不同阶段诱导ＨＩＦ１・０ｌ表达，发现ＨＩＦ１一Ｏ／＿通过代谢重编码调控Ｔｒｌ早期分化。在诱导分化为Ｔｒ１细胞２４ 小时，敲除ＨＩＦ１—０【可以增加Ｔｒ１分化比例，但是在分化６小时即敲低ＨＩＦ１一 ，则明显抑制ｒｒｒ１细胞分化。ＨＩＦｌｃ￣是调节代谢 和调控多种亚型Ｔ细胞分化的关键分子，作者研究了ｒｒｒ１细胞的代谢状态，发现ｎ１细胞类似于Ｔｈｌ７细胞，其糖酵解通路明 显激活，葡萄糖摄取和乳酸的生成都明显升高，糖酵解代谢基因上调，敲低ＨＩＦ１． 可以翻转这些现象。 作者进一步研究了ＡＨＲ在ｒｒｒ１分化中的作用，发现在后期ＡＨＲ通过促进ＨＩＦ１． 降解，接替掌管Ｔｒｌ糖酵解代谢，维持 Ｔｒ１分化。作者首先使用数学建模的方式，发现ＡＨＲ介导了ＨＩＦ１一ＯＬ的降解更能解释其发现的现象，并且通过不同时间点检 测糖酵解基因转录检测，发现在分化２４小时，Ｔｒ１中糖酵解相关基因多受此时高表达的ＨＩＦ１—０ｌ调控；在４８小时，ＨＩＦ１一 降 低，ＡＨＲ增加继续调节糖酵解基因表达，而敲低ＡＨＲ，ｒｒｒ１细胞糖酵解能力下调。 这些结果为干预Ｔｒｌ细胞分化实现治疗应用提供了参考。 （Ｍａｓｃａｎｆｒｏｎｉ ｅｔ ａ１．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１５，２１：６３８—６４６）（吕思霖）