趸里亏搪（医学版） ９４ Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ｍｉｃｒｏＲＮＡ在纤维化疾病中的研究进展 封丽莎（综述） 樊晓明 （审校） （复旦大学附属金山医院消化科 上海 ２００５４（）） 【摘要】ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类长１９￣２５ ｎｔ的非编码小分子ＲＮＡ。通过与靶基因序列的特异性相互作 用，在转录后水平调控基因表达，从而参与多种生理和病理过程，包括细胞增生、分化、凋亡及致癌等过程。脏器 纤维化是多种因素引起的脏器急性或慢性的病理变化，若得不到有效控制，最终可能发展为脏器衰竭，严重影响 人类健康。近年来，ｍｉＲＮＡ与脏器纤维化的基因表达调控研究日益成为焦点，也为临床靶向治疗脏器纤维化提 供了可能性。 【关键词１ ｍｉｃｒｏＲＮＡ； 纤维化； 细胞外基质 【中图分类号】Ｒ ３２９．２＋４ 【文献标志码】Ｂ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．Ｉ６７２—８４６７．２０１２．０１．０１８ Ａｄｖａｎｃｅ ｏｎ ｆｉｂｒ０ｓｉｓ—ｒｅｌａｔｉｖｅ ｍｉＲＮＡｓ ＦＥＮＧ Ｌｉ ｓｈａ，ＦＡＮ Ｘｉａｏ—ｒｕｉｎｇＡ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ，Ｊｉｎｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００５４０，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ｍｉＲＮＡｓ ａｒｅ ｓｍａｌｌ，ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ，ｗｈｉｃｈ ａｒｅ １ ９ ｔｏ ２５ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｌｏｎｇ．Ｔｈｅｙ ｅｉｔｈｅｒ ｉｎ— ｄｕｃｅ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｒ ｒｅｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｒｇｅｔ ｍＲＮＡ ｂｙ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｏｒ ｕｎｃｏｍｐｅｔｅｌｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ３ －ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ（３ 一ＵＲＴ）ｏｆ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｍＲＮＡ．ｍｉＲＮＡｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｓｈｏｗｎ ｔｏ ｐｌａｙ ｆｕｎ— ｄａｍｅｎｔａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｄｉｖｅｒｓｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ— ｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａ ｇｒｏｗｉｎｇ ｂｏｄｙ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｔｈａｔ ｍｉＲＮＡｓ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｏｒｇａｎｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ，ｌｕｎｇ，ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｏｕｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｉＲＮＡｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉａ１ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｍｉｃｒｏＲＮＡ； ｆｉｂｒｏｓｉｓ； ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ Ｔｈｉｓ ｗｏｒｋ ＷａＳ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ（１１ＺＲ１４０５７００），Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅａｌｔｈ Ｂｕｒｅａｕ Ｆｕｎｄ Ｐｒ０ｊｅｅｔ （２０１０７５）ａｎｄ Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｆｕｎｄ ｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｊｉｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ（２００９－３－１３）． ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类长１９～２５ ｎｔ的非 性的病理变化，若不能得到有效控制，最终可能发展 编码小分子ＲＮＡ，通过与靶基因序列的特异性相互 作用，在转录后水平调控基因表达，从而参与多种生 理和病理过程，包括细胞增生、分化、凋亡及致癌等 过程。脏器纤维化是多种因素引起的脏器急性或慢 为脏器衰竭，严重影响人类健康。近年来，ｍｉＲＮＡ 与脏器纤维化的基因表达调控研究日益成为焦点， 也为临床靶向治疗脏器纤维化提供了可能性。 ｍｉＲＮＡ的发现 １９９３年，Ｌｅｅ等Ⅲ在研究线 上海市自然科学基金项目（１１ＺＲ１４０５７００）；上海市卫生局基金项目（２１）１０７５）；上海市金山区科学技术刨新基金项目（２００９—３—１３） Ｌ，Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉａｏｍｉｎｇｆａｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ＣＯｎ 封丽莎，等．ｍｉｃｒｏＲＮＡ在纤维化疾病中的研究进展 虫的发育过程时发现，在发育早期起作用的ｌｉｍ４基 因的突变引起线虫发育延迟，而在其靶标ｚ １４基 因缺失突变的线虫中观察到了相反的发育表型。 ２０００年发现了第二个ｍｉＲＮＡ，控制幼虫向成虫转 变的基因ｚｅ ７ｌ２］。与ｌｉｗ４作用方式相似，ｚＰ ７结 合在ｌｉｍ４１和ｌｉｒ￣５７ ｍＲＮＡ ３ 端非翻译区（ｋｉｎ～ ｔｒａｎｓｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ，３ ＵＴＲ）抑制翻译。目前科学家 们已在哺乳动物、鱼、蝇和线虫中鉴定出数百种 ｍｉＲＮＡ。 ｍｉＲＮＡ的生物合成 编码ｍｉＲＮＡ的基因大 多位于染色体内含子、基因间区域或非编码外显子， 一些在基因组中有多个位点，也有些是串联排列的。 ＲＮＡ聚合酶Ⅱ将ｍｉＲＮＡ的编码基因转录为ｐｒｉ— ｍｉＲＮＡ，后者可以自我折叠形成一个长约６（）～８【） ｎｔ的发夹状茎环结构；发夹结构在核内被微处理器 （ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）复合体所识别和剪切，形成ｐｒｅ ｍｉＲＮＡ中间体。核内的ｐｒｅ ｍｉＲＮＡ由Ｅｘｐｏｒｔｉｎ５／ ＲａｎＧＴＰ输出到胞质 ］，Ｄｉｃｅｒ酶及其辅因子ＴＲＢＰ 共同作用于ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ，从而释放成熟的ｍｉＲＮＡ。 成熟的ｍｉＲＮＡ参与ｍｉＲＮＡ相关的多蛋白ＲＮＡ 诱导沉默复合物（ｍｉＲＮＡ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ ＲＮＡ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ，ｍｉＲＩＳＣ）的组装并 发挥相应作用 。 ｍｉＲＮＡ的作用机制 经典理论认为，成熟的 ｍｉＲＮＡ进入ｍｉＲＩＳＣ中与目的ｍＲＮＡ配对，主要 通过两种机制来调控目标基因的表达。当ｍｉＲＮＡ 和目的ｍＲＮＡ完全或几乎完全互补时，导致目的 ｍＲＮＡ降解，此时的作用类似小干扰ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）；当ｍｉＲＮＡ和目的 ｍＲＮＡ不完全互补时，则对靶标基因无影响，而是 负性调控翻译过程，阻碍蛋白质翻译。 ｍｉＲＮＡ与组织器官纤维化 目前已有多项研 究证明，ｍｉＲＮＡ参与调节多种生物进程，如细胞增 殖、分化、凋亡等，因此ｍｉＲＮＡ的异常表达会诱发 组织纤维化及肿瘤等疾病。纤维化的特征是细胞外 基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）新陈代谢的失衡 导致其过度沉积。胶原是ＥＣＭ的最主要成份，而 纤连蛋白、弹力蛋白、原纤维蛋白等其他ＥＣＭ成分 在纤维化进程中也发挥着不可或缺的作用。胶原由 成纤维细胞等多种间质细胞合成分泌，当组织受损 后成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，并能够持续激 活肌成纤维细胞的表型，从而抑制其凋亡，促进纤维 化的进展。此外，转化生子因子 （ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ９５ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－／？，ＴＧＦ－？／）是目前已知作用最强的前 纤维化因子，在多种纤维变性环境中发挥关键作用。 当前对于纤维化的致病机制尚不完全清楚，也缺乏 有效的治疗措施，了解ｍｉＲＮＡ参与调节的纤维化 致病途径有可能为治疗疾病提供新的作用靶点。因 此，我们总结了目前关于ｍｉＲＮＡ影响多种器官（如 心、肝、肺、肾）纤维化的研究。 ｍｉＲＮＡ与心脏纤维化 心肌成纤维细胞是心 脏中数量最多的细胞类型，在调节心脏ＥＣＭ新陈 代谢过程中发挥着重要作用 ］。心肌中ＥＣＭ成分 的过度沉积与多种心脏疾病有关，如高血压、心肌梗 死、心肌病等，越来越多的研究证明ｍｉＲＮＡ参与并 调节这些疾病的致病机制。 Ｄｏｎｇ等 发现在肥厚心肌中，ｍｉＲＮＡ １３３与 钙凋磷酸酶／核活化Ｔ细胞（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ａｃｔｉ— ｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ，ＮＦＡＴ）途径互相抑制，ｍｉＲＮＡ １３３ 通过转录后调节抑制调节钙调磷酸酶的表达；反之， 钙调磷酸酶／ＮＦＡＴ信号通路也负性调控ｍｉＲＮＡ一 １３３表达。研究证明，一旦激活钙调磷酸酶／ＮＦＡＴ 途径，ｍｉＲＮＡ一１３３的表达就会下降，同时丧失对钙 调磷酸酶的抑制作用，从而导致心脏进行性肥大。 Ｍａｔｋｏｖｉｃｈ等 的研究指出，防止心脏压力负荷过 大时ｍｉＲＮＡ一１３３ａ下调能够缓解纤维变性心肌的重 构，并增强心脏的舒张功能，但ｍｉＲＮＡ一１３３ａ过度表 达不能抑制心肌肥大。 Ｂｏｓｔｊａｎｃｉｃ等 指出，ｍｉＲＮＡ一２０８在心肌梗死 的心肌细胞中表达明显升高，靶向作用于心脏中的 主要收缩性蛋白甲状腺激素受体相关蛋白１（ｔｈｙ— ｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ／， ＴＨＲＡＰ１），从而调控心肌肥大和纤维化及 肌球 蛋白重链（ ｍｙｏｓｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ，ｆｌ－ＭＨＣ）的表达。 Ｃａｌｌｉｓ等 发现，ｍｉＲＮＡ～２０８家族中的ｍｉＲＮＡ一 ２０８ａ和ｍｉＲＮＡ－２０８ｂ在心脏正常发育和心脏病理 过程中分别表达，并同时表达于各自的宿主基因ａ— ＭＨＣ和 ＭＨＣ；此外，两者都作用于重要的肌肉 发育和肥大的负性调控物——ＴＨＲＡＰ１和筒箭毒 碱。ｍｉＲＮＡ一２０８ａ在心肌细胞中过度表达会导致其 肥大。Ｂｏｓｔｊａｎｃｉｃ等 还指出，心肌梗死时ｍｉＲＮＡ一 １和ｍｉＲＮＡ １３３ａ表达下降，尽管两者位于同一染 色体的相同位点，但在肌肉发育方面却发挥不同的 作用：ｍｉＲＮＡ １促进成肌细胞分化，而ｍｉＲＮＡ一１３３ 促进成肌细胞增殖；ｍｉＲＮＡ一１发挥促凋亡作用，而 ｍｉＲＮＡ １３３则抗凋亡。两者下调可能造成心肌肥 ９６ 大和心力衰竭时发生心律失常，但具体机制有待进 一步研究。Ｅｌｉａ等 ” 也证明，ｍｉＲＮＡ １作为修饰 基因和调控子在心肌细胞中与胰岛素样生长因子 （ｉｎｓｕｌｉｎ～ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ一１）之间存在负向调 控环路，通过ＡＫＴ、Ｆｏｘｏ３ａ等信号转导途径来介导 心肌细胞肥大。 Ｔｈｕｍ等。。们发现，心脏衰竭时ｍｉＲＮＡ一２１在心 肌成纤维细胞中表达明显升高，而在心肌细胞中表 达较低，ｍｉＲＮＡ一２１通过激活细胞外信号调节酶一有 丝分裂原激活蛋白酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉ— ｎａｓｅ ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ， ＥＲＫ— ＭＡＰＫ）途径抑制心肌成纤维细胞凋亡。研究还揭 示Ｓｐｒｙ１（ｓｐｒｏｕｔｙ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ １）是ｍｉＲＮＡ ２１的靶 基因，而前者正是Ｒａｓ—ＥＲＫ—ＭＡＰＫ通路的抑制子。 因此心肌成纤维细胞中ｍｉＲＮＡ ２１的异常表达，抑 制Ｓｐｒｙ１蛋白的翻译，正向激活ＥＲＫ—ＭＡＰＫ途径， 从而介导心肌的纤维化和肥大；抑制ｍｉＲＮＡ一２ｌ能 够增加内源性Ｓｐｒｙ１的表达、降低编码胶原和ＥＭＣ 基因的表达。Ｒｏｙ等ｌ＿ ＾指出，缺血再灌注时 ｍｉＲＮＡ一２１在心肌的梗死区域高表达，ｍｉＲＮＡ一２１ 的直接靶基因ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｏｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）负性调节磷脂酰丝氨酸３激酶一Ａｋｔ （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３ ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３ Ｋ—Ａｋｔ）等信号 通路，使基质金属蛋白酶２（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌ１ｏｐｒ０ｔｅｉｎ— ａｓｅ一２，ＭＭＰ ２）表达增加，进而影响ＥＭＣ重构和间 质纤维化，最终导致心脏功能异常甚至心力衰竭。 因此，ｍｉＲＮＡ ２１在心肌纤维化、心肌重构、心脏肥 大及心脏功能失凋等方面发挥着重要作用，并为心 脏疾病的治疗提供了新的靶点。 Ｒｏｏｉｊ等 ’ 发现，有些ｍｉＲＮＡ动态调节梗死 后的心肌重构，如ｍｉＲＮＡ一１５ｂ、一２１、一１９９、一２１４表达 上调及ｍｉＲＮＡ ２９ｃ、一１ ５（）表达下调。尤其是 ｍｉＲＮＡ ２９家族（ｍｉＲＮＡ一２９ａ、一２９ｂ、一２９ｃ）在心肌梗 死附近区域低表达，特别是在心肌成纤维细胞中较 心肌细胞中表达明显降低，负性调节纤维化过程中 骨干蛋白的编码基因，如多种胶原、微纤维蛋白、弹 性蛋白等。尽管ｍｉＲＮＡ一２９在心肌纤维化中发挥关 键性作用，但并不意味着其与胶原表达之间是一对 一的调节关系，也就是说在ｍｉＲＮＡ一２９控制纤维化 的作用中还存在着其他的调节步骤，有待进一步 研究。 ｍｉＲＮＡ与肝脏纤维化 肝脏纤维化是慢性肝 病（如病毒性肝炎、酒精滥用、代谢性疾病）的共有病 复旦学报（医学版） ２（）１２年１月，３９（１） 理变化，最终将导致肝硬化甚至肝衰竭Ｄ ４１。肝脏纤 维化的中心环节是肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）的活化及其向成肌纤维样细胞和成纤维 细胞的转化，大量研究显示ｍｉＲＮＡ在ＨＳＣ激活中 发挥关键性作用。激活的ＨＳＣ分泌大量ＥＭＣ，后 者沉积在间质中，从而引发肝脏纤维化。 ｍｉＲＮＡ １６位于人染色体１３ｑ１４。Ｇｕｏ等＿１］ 研 究发现，细胞周期蛋白Ｄ１（ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１，ＣＤ１）是 ｍｉＲＮＡ一１６众多靶基因中的一个，ＣＤ１在维持细胞 周期Ｇ１／ｓ结点方面具有关键作用。无论是在基因 水平还是蛋白水平，与静止的ＨＳＣ相比，ＣＤＩ表达 在活化的ＨＳＣ中明显增加。ｍｉＲＮＡ一１６通过调节 ＣＤ１使ＨＳＣ停滞于Ｇ１期，从而呈现成肌纤维细胞 样的细胞表型。Ｇｕｏ等 还发现，在活化的ＨＳＣ 中，ｍｉＲＮＡ一１５ｂ、一１ ６、一１ ２２的表达水平均下降，而 ｍｉＲＮＡ一１３８、一１４０、一１４３的表达水平则上升。其中， ｍｉＲＮＡ一１５ｂ、一１６作用于抗凋亡蛋白Ｂｃｌ一２，而后者 在维持线粒体的完整性和防止细胞凋亡方面发挥重 要作用，并在活化的ＨＳＣ中过量表达。ｍｉＲＮＡ一 １ ５ｂ、一１６通过多种途径促进ＨＳＣ的凋亡，包括下调 Ｂｃｌ ２及上调其下游的ｃａｓｐａｓｅｓ ３、一８和一９。因此，监 测ｍｉＲＮＡ一１５ｂ、一１６的水平有利于肝脏纤维化的诊 断和治疗。 Ｊｉ等 发现活化的ＨＳＣ中ｍｉＲＮＡ一２７ａ、２７ｂ 失活会使部分细胞转化为静止表型，究其机制发现 ｍｉＲＮＡ一２７ａ、２７ｂ的５ 端前８个碱基与鼠ＲＸＲａ的 ３ ＵＴＲ完全互补，后者在多个种属中稳定表达，主 要以核受体的异二聚体部分参与细胞增殖、分化等 多种信号通路。ＲＸＲ 在激活的ＨＳＣ中表达明显 降低，转染ＲｘＲ 基因能够抑制ＨＳＣ增生，并逆转 部分活化ＨＳＣ的细胞表型，保留其储存脂滴的能 力。由此可见，沉默体内ｍｉＲＮＡ一２７ａ、一２７ｂ的表达 将为解决肝脏纤维化提供新的途径。 Ｏｇａｗａ等＿１阳发现ｍｉＲＮＡ ２９ｂ与ＨＳＣ中Ｉ型 胶原的３ ＵＴＲ高度同源，且由ＴＧＦ一 诱导的Ｉ型 胶原表达的转录调控子ＳＰ１的３ｆ＿ＵＴＲ亦是 ｍｉＲＮＡ一２９ｂ的靶点，ＴＧＦ－ｌｆ通过诱导ＳＰ１和磷酸 化的Ｓｍａｄ２／３两种途径来介导Ｉ型胶原ｍＲＮＡ的 表达。该研究进一步发现，在非激活的ＨＳＣ中转 染ｍｉＲＮＡ ２９ｂ前体能够显著抑制Ｉ型胶原和ＳＰ１ 表达。即使经过ＴＧＦ 刺激ＨＳＣ，上述干预仍能 够完全抑制Ｉ型胶原表达的升高。由此总结， ｍｉＲＮＡ一２９ｂ下调ＨＳＣ中Ｉ型胶原表达是通过与Ｉ 封丽莎，等．ｍｉｃｒｏＲＮＡ在纤维化疾病中的研究进展 型胶原３，＿ＵＴＲ相互作用及干预ＳＰ１表达来完成 的。因此，向肝脏中的ＨＳＣ靶向注射ｍｉＲＮＡ一２９ｈ 有望成为治疗肝纤维的新策略。 Ｊｉｎ等ｌ１ 对小鼠非酒精性脂肪肝模型的研究指 出，数十种ｍｉＲＮＡｓ参与到脂肪和血糖代谢及炎症 反应的过程中，检测血液中的ｍｉＲＮＡ可以作为脂 肪变性和脂肪肝的无创性诊断依据，但各种ｍｉＲＮＡ 的具体作用机制还有待更深入的研究。 ｍｉＲＮＡ与肺纤维化 肺纤维化的特征是肺问 质中胶原和ＥＭＣ过度沉积，且普遍伴有ＴＧＦ－ｌｆ表 达上调 。］。关于肺纤维化疾病中ｍｉＲＮＡ作用的 研究较少。Ｐａｎｄｉｔ等 叼主要致力于研究ｌｅｔ一７ｄ、 ＴＧＦ 通过Ｓｍａｄ３途径负性调控１ｅ卜７ｄ表达，研究 发现ｌｅｔ一７ｄ、ｍｉＲＮＡ ２６及一３（）家族成员在特发性肺 纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＰＦ）中较正 常肺表达显著降低。体外试验中，抑制ｌｅｔ一７ｄ能够 诱导肺泡内皮细胞间质标记ＨＭＧＡ２、ＡＣＴＡ２及 ＣＯＬＩＡ１表达增加，内皮标志物ＣＤＨ１、ＴＪＰ１表达 降低；而体内试验中，抑制ｌｅｔ一７ｄ使肺泡壁增厚ｌ２ 。 单独抑制ｌｅｔ一７ｄ就能诱导Ａ５４９、ＲＬＥ ６ＴＮ及 ＮＨＢＥ￣Ｈｔ胞发生上皮细胞向间质细胞的转化 （ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｔｏ—ｍｅｓｓｅｎｃｈｙｍａｌ，ＥＭＴ）。因此，抑制 ｌｅｔ一７ｄ是ＩＰＦ中细胞表型显著变化的一个关键调控 事件，可能为ＩＰＦ提供新的治疗措施。Ｐｏｔｔｉｅｒ等 ］ 发现，ｍｉＲＮＡ一１５５在ＴＮＦ 和ＩＬ一１．８处理的人肺成 纤维细胞中表达增加，而在ＴＧＦ 干预的细胞中表 达下降。ｍｉＲＮＡ １５５表达增加可下调角化细胞生 长因子（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＫＧＦ），即纤维 化细胞生长因子一７（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ７， ＦＧＦ一７）的产生，同时通过诱导ｃａｓｐａｓｅ一３表达来促 进成纤维细胞迁移。该研究使用博来霉素诱导小鼠 肺纤维化的模型进一步证明ｍｉＲＮＡ一１ ５５的上调与 肺纤维化的程度密切相关。 ｍｉＲＮＡ与肾脏纤维化 肾脏纤维化是多种慢 性肾脏疾病（如肾炎、肾病、肾性疾病）终末期的共有 特征（如肾小球硬化、肾间质纤维化），最终将导致不 可逆的肾脏衰竭ｌ＿２ 。无论初始病因，肾脏纤维化的 实质就是ＥＣＭ过度积聚和沉积的过程。糖尿病肾 病是糖尿病的常见并发症，为研究肾脏纤维化提供 了良好的模型ｌ２ 。 Ｍｉｔｓｕｏ等 发现，ｍｉＲＮＡ一１９２是唯一在鼠肾 脏系膜细胞中表达的ｍｉＲＮＡ，在糖尿病肾病的肾小 球中表达升高，Ｓｍａｄ相互作用蛋白１（Ｓｍａｄ—ｉｎｔｅｒ ９７ ａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＳＩＰ１）编码基因是其直接靶标。 ＳＩＰ１是Ｉ型胶原基因上游区域增强子中Ｅ ｂｏｘ的 阻遏物，并且受ＴＧＦ一 负性调节。因此，在糖尿病 条件下肾脏细胞（包括系膜细胞）中前纤维化因子 ＴＧＦ－ｌｆ水平升高，促进ｍｉＲＮＡ １９２表达，遏制ＳＩＰ１ 的作用，增强Ｅ—ｂｏｘ的功能，刺激Ｉ型胶原的增生。 这一机制在１型糖尿病和２型糖尿病的小鼠体内、 外均都得到证实。反之，Ｋｒｕｐａ等［＝２ 指出在人体近 端肾小管细胞中，ＴＧＦ一．８刺激使ｍｉＲＮＡ １９２表达下 降，后者的缺失与肾小管间质纤维化及糖尿病肾病 患者的肾小球滤过率降低密切相关；其机制还包括 ｍｉＲＮＡ一１９２作用于锌指Ｅ盒结合同源异形盒１ （ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ Ｅ—ｂｏｘ ｂｉｎｄｉｎｇ ｈｏｍｅｏｂｏｘ １，ＺＥＢ１）和 ＺＥＢ２，诱导Ｅ一钙黏蛋白表达增强。其中，Ｅ一钙黏蛋 白的抑制是肾小管上皮细胞向问质细胞转化过程中 的早期事件，而ＺＥＢ１和ＺＥＢ２则是ＴＧＦ 依赖性 的Ｅ一钙黏蛋白抑制的关键转化调控子。因此， ｒｎｉＲＮＡ一１９２对肾小管细胞中Ｅ钙黏蛋白表达具有 重要作用，同时ＴＧＦ一 依赖性ｍｉＲＮＡ １９２表达的 缺失是肾小管间质纤维化中上皮问质转化过程的重 要贡献者。 此外，Ｗａｎｇ等 指出，ｍｉＲＮＡ ３７７是一种肾 小球系膜细胞暴露于高糖环境下诱导的相关 ｍｉＲＮＡ，它能够抑制肾小球系膜细胞的几种重要的 翻译蛋白（如ＳＯＤ１、ＳＯＤ２和ＰＡＫ１），从而导致系 膜细胞对氧化应激的敏感性增强以及ＥＭＣ蛋白和 纤连蛋白的堆积。其中，ＳＯＤ１和ＳＯＤ２均为含有 金属的过氧化物歧化酶，能够催化高糖环境下增多 的ＲＯＳ降解为毒性较小的产物，而ＰＡＫ１通过改 变ＭＡＰＫ、ＮＦ－ｋＢ和（或）Ｂｃｌ一２通路中成员的活性， 最终导致纤连蛋白产生密集性缺失。因此， ｍｉＲＮＡ ３７７在系膜细胞对糖尿病环境作出反应的 过程中发挥着重要作用。 Ｗａｎｇ等 胡的研究也发现，ｍｉＲＮＡ ２００家族 （如ｍｉＲＮＡ一１４１、２００ａ、一２（）０ｂ）及ｍｉＲＮＡ一１９２、一２０５ 在高血压性肾小球硬化患者中表达升高，升高程度 与疾病严重性相关。这几种ｍｉＲＮＡ通过抑制 ＺＥＢ１和ＺＥＢ２来抑制上皮间质转化进程，还观察到 ｍｉＲＮＡ家族与肾内粘连蛋白和成纤维细胞特异蛋 白１（ｆｉｂｒｏｌａｓｔ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＦＳＰ一１）的表达呈正 相关，尽管ｍｉＲＮＡ ２００家族调控ＦＳＰ一１的机制还不 清楚，但有证据表明ＦＳＰ一１的表达受ＺＥＢ１／ＺＥＢ２ 的调控。Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｅｎ等＿２叼在对ＨＥＫ２９３细胞的 ９８ 复旦学报（医学版）２０１２年１月，３９（１） ［１（）］ Ｅｌｌａ Ｉ ，Ｃｏｎｔｕ Ｒ，Ｑｕｉｎｔａｖａｌｌｅ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｒｅｇｕｌａ ｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ一１ ｓｉｇ— 研究中也发现，ｍｉＲＮＡ一２０（）家族靶向调控ＺＦＨ—Ｉ 基因家族，并涉及上皮问质转化的过程，同时牵制 ＺＦＨ—Ｉ在特殊细胞类型中的表达。 小结 越来越多的研究表明ｍｉＲＮＡ调节心、 肺、肝、肾等多种器官的纤维化。ｍｉＲＮＡ表达水平 的变化与特异的遗传学改变，如在人类器官纤维化 中表达水平的上调和下降有关，可引发特定的信号 ｎａ１ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａ１ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｌＪ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００９，１２０（２３）：２３７７—２３８５． Ｃ，Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｊ， ［１１］ Ｔｈｕｍ Ｔ，ＧｒｏｓｓⅡ ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ２１ ｃｏｎｔｒｉｂ ｕｔｅｓ ｔｏ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇ ｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５６（７２２４）：９８０ ９８６． 传导通路，使ＥＭＣ沉积增加或减少，进而促进或抑 制器官纤维化。人类基因组中约有１ ０００个 ［ｉ２］ Ｒｏｖ Ｓ，Ｋｈａｎｎａ Ｓ，Ｈｕｓｓａｉｎ ＳＲ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔＯ ｍｕｒｉｎｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｍｉＲ ２ １ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｍｅｔａｎｏｐｒｏｔｅａｓｅ一２ ｖｉａ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｎｄ ｍｉＲＮＡ，目前鉴定出的仅有２０（）～３（）（）个，仍有大量 ｍｉＲＮＡ等待人们去发现，其中一些可能就是组织 器官纤维化的特异性ｍｉＲＮＡ。因此，全面深入地剖 ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｔ Ｒｅｓ，２００９，８２（１）：２１ ２９． ［ｉ３］ Ｒｅｅｌｊ Ｅ Ｖａｎ，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ Ｉ Ｂ，Ｔｈａｔｃｈｅｒ ＪＥ， ａ１．Ｄｙｓｒｅｇｕ— ｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａ 析ｍｉＲＮＡ的作用机制和功能将会揭示纤维化疾病 的分子基础；同时，ｍｉＲＮＡ也有作为治疗目标的潜 ｒｏ［ｅ ｏｆ ｍｉＲ一２９ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ， ２０（）８，１Ｏ５（３５）：１ ３０２７—１３０３２． 能，可为器官纤维化的｝台疗提供有效措施。 ｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｅｃｈｏ ［ｉ４］ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ Ｎ。Ｉｒｅｄａｌｅ Ｊ．Ｉｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｕ Ｓｃｉ（Ｌｅｎｄ）， ２（）０７，１１２（５）：２６５—２８０． 参 考 文 献 ［Ｉ］ Ｉ ｅｃ ＲＣ，Ｆｅｉｎｂａｕｍ ＲＩ ，Ａｍｂｒｏｓ Ｖ．Ｔｈｅ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ｈｅｔｅｒｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｅｎｅ ｌｉｎ ４ ｅｎｃｏｄｅｓ ｓｍａｌｌ ＲＮＡｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａｎｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘ— ［ｉ５］ Ｇｕｏ ＣＪ，Ｐａｎ Ｑ，Ｊｉｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ １ ６ ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｕｌ ｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖａｔ—ｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２００９， １４（１ １）：Ｉ ３３１一ｉ３４０． ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｌＹ ｔｏ ｌｉｎ一１４［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１ ９９３，７５（５）：８４３ ［ｉ ６］ Ｇｕｏ ＣＪ，Ｐａｎ Ｑ，Ｉ．ｉ ＤＧ，ｅｔ ａ１．ＭｉＲ １ ５ｂ ａｎｄ ｍｉＲ １ ６ ａｒｅ ｉ１７１ ｐｌｉｃａｔｅｄ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｅｅｌｌ：ａｎ ８５４． ａｃｋ ＦＪ，Ｂａｓｓｏｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ２ １ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ［２］ Ｒｅｉｎｈａｒｄ ＢＪ，Ｓｌ１ｅｔ一７ ＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５【）（４）： ７６６—７７８． ｅｌｅｇａｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２（）００，４０３（６７７２）：９（）１—９（）６． ［Ｉ７］ Ｊ｜ＪＩ ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｈｕａｎｇ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒ—ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｉｃｒｏＲ ＮＡ ２７ａ ａｎｄ ２７ｂ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｆａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏ ［３］ Ｉ ｕｒｉｄ Ｅ，Ｇｉｉｔｔｉｎｇｅｒ Ｓ，Ｃａｌａｄｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ＬＪ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４，３Ｏ３（５６５４）：９５ ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｒａｔ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］． ＦＥ，｛Ｓ Ｌｅｔｔ，２００９，５８３（４）：７５９ ７６６． ９８． ［４］ Ｂｅｍｓｔｅｉｎ Ｅ，Ｃａｕｄｙ ＡＡ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｒａｌｅ ｏｆ ａ ｂｉ ｄｅｎｔａｔｅ ｆｉｂｏｎｕｃ１ｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｓｔｅｐ ｏｆ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒ ［ｉ８］ （）ｇａｗａ Ｔ，ｌｉｚｕｋａ Ｍ，Ｓｅｋｉｙａ Ｙ，ｅｔⅡｆ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一２９ｂ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｆｅｒｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４０９（６８１ ８）：３６３—３６６． ［５］ Ｓｏｕｄｅｒｓ ＣＡ，Ｂｏｗｅｒｓ ＳＩ ，Ｂａｕｄｉｎｏ ＴＡ．Ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ： ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ（＇ｏｍｍｕｎ，２０１０，３９１ （１）：３１６—３２１． ｔｈｅ ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｃｅｌｌ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００９，１０５（ｉ２）：１１ ６４ ［１９］ Ｊｉｎ Ｘ，Ｙｅ ＹＦ。Ｃｈｅｎ ＳＨ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔ ｔｅｒｎ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ １Ｉ ７６． ，Ｃｈｅｎ Ｃ，Ｈｕｅ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｅ ［６］ Ｄａｎｇ ＤＩｔｗｅｅｎ ｎｌｉｃｒｏＲＮＡ一１３３ ａｎｄ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ：ａ ｎａｖａｌ ｒｎｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃａｒｄｉａｃ ［Ｊ］．Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００９，４１（４）：２８９—２９７． ｓ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ［２（）］ ＲＭ ｄｕ Ｂｏｉｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１０，９（２）：１２９—１４（】． ｔ ＫＶ，Ｃｏｒｅｏｒａｎ Ｄ，Ｙｏｕｓｅ［Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ［２１］ Ｐａｎｄｉｈｙｐｅｒ１ｒｏｐｈｙ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２（）１０，５５（４）：９４６ ９５２． ｃｈ ＳＪ，Ｗａｎｇ Ｗ，Ｔｕ Ｙ，ｅｔａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ １３３ａ ｐｒｏ— ［７］ Ｍａｔｋｏｖｉｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｐｒｅｓｓｓｕｒｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｅｔ ７ｄ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｔｎ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２（）１０，１ ８２（２）：２２０ ２２９． ｔｉｅｒ Ｎ，Ｍａｕｒｉｎ Ｔ，Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ Ｂ，ｅｔ ａ￡．１ｄｅｎｎｆｉｃａ“ｏｎ ｏｆ ［２２］ Ｐｏｔｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１ ５５ ｉｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｏｖｅｒｌｏａｄｅｄ ａｄｕｌｔ ｈｅａｒＪ，ｓ［ｊ］．Ｃｉｒ Ｒｅｓ，２（１１０，１ｃ）６（１）：１６６ １７５． ［８］ Ｂｏｓｔｊａｎｃｉｃ Ｅ，Ｚｉｄａｒ Ｎ，Ｓｔａｊｅｒ Ｄ，ｅｔ“ ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｍｉＲ一１， ｍｉＲ＿１ ３３ａ，ｍｉＲ－１ ３３ｂ ａｎｄ ｍｉＲ ２０８ ａｒｅ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［］］．Ｐｌｕｓ（ ，２（１１）９，４（８）：ｅ６７１８． Ｈｗ，Ｋｏｐｐ ＪＢ．Ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓＬＪ］．Ｆｒｏｎｔ Ｂｌａｓｅｉ， ［２３］ Ｓｃｈｎａｐｅｒ２（）（）３，８：ｅ６８一ｅ８６． ｈｕｍａｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２０ １ ０，１１ ５ （３）：１６３ １６９． ［９］ Ｃａｉｌｌｓ ＴＥ，Ｐａｎｄｙａ Ｋ，Ｓｅｅｋ ＨＹ，ｅｔ ａｆ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ２０８ａ ｉｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｕｓ ＦＣ ３ Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ［２４３ Ｂｒｏｓｉｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ，２００８，９（４）：２４５—２５４． ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００９，１ １９（９）：２７７２—２７８６． （下转第１０２页） ｌ０２ ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅ１ｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｈｅｒｏｄｉｎｅ ｆｏｒ ｏｎｃｅ ｄａｉ１ｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒ 复旦学报（医学版）２０＂Ｊ２年１月，３９（１） ｏｋｎｏ ＡＣ，Ａｐｐｅｌｌ ＲＡ，Ｓａｎｄ ＰＫ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎ— ［１６］ Ｄｉｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ａｎｄ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ ｆｏｒ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ Ｉ）ｌａｄｄｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＯＰＥＲＡ ａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｈｉｎｅｔ，２【）【）１，４｛）（２）：１ ３５ １４３． ［１３］ Ｓｍｕｌｄｅｒｓ ＲＡ，Ｋｒａｕｗｉｎｋｅ１ ＷＪ，Ｓｗａｒｔ ＰＪ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ— ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｔｒｉａｌ［Ｊ２．ＭａｙｏＣｌｉｎ Ｐｒｏｃ，２００３，７８（６）：６８７—６９５． ｅ ＣＲ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ—Ｇａｒｃｉａ Ｒ，Ｓｅｌｖａｇｇｉ Ｉ ，ｅｔ ａ１．Ａ ＣＯＩｎ ［１７］ Ｃｈａｐｐｌｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ ｓｕｃｃｉ ｎａｔｅ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｏｈｅｒｏｄｉｎｅ ａｔ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｖｅｒａｅ ｙｏｕｎｇ ｍｅｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，４４（９）：１０２３ １０３３． ［１４］ Ｋｅｒｂｕｓｃｈ Ｔ，Ｗａｈｌｂｙ Ｕ，Ｍｉｌｌｉｇａｎ ＰＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｈｙｄｒｏｘｙｌ— ａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｕｓｉｎｇ ｐｏｏｌｅｄ ｄａｔａ．ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ｓａｔｕｒａｂｌｅ ｆｉｒｓｔ—ｐａｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＣＹＰ２Ｄ６ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ— ｔ｛ｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＴＡＲ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｕｒｏ，２００５，４８（３）：４６４—４７１）． ｃｋ ＪＳ，Ｉ ｅｅ ＪＧ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ［Ｉ８］ Ｈｏｍｍａ Ｙ，Ｐａｉｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ ｔｏｈｅｒｏｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ１．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３， ５６（６）：６３９—６５２． ｒｅｌｅａｓｅ ｏｘｙｈｕｔｙｎｉｎ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ａｎｄ Ｋｏｒｅａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ［１ ５］ Ｄｏｒｏｓｈｙｅｎｋ Ｏ，Ｊ ｅｔｔｅｒ Ａ，Ｏｄｅｎｔｈａｌ ＫＰ．ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒ— ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｂ＿『ＵＩｎｔ，２００３，９２（７）：７４１—７４７． （收稿日期：２０１Ｉ一０１—０５；编辑：王蔚） ｍａｃｏ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｒｏｓｐｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ ｎｅｔ。２【】０５，４４（７）：７（）１—７２（）． 一一一…～… 一…ｌ一…ｌ ）……一～…＇一一一……～……，……… 一…～…一…一…… ．重 ｎ ｄ 一 ４ （上接第９８页） Ｅ２５３ Ｋａｔｏ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ １９２ ｉｎ ｄｉａ ｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｇｌｏｍｅｒｕｌｉ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＴＧＦ ｂｅｔａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｅ ｂｏｘ ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００８，２２（１２） ［２８］ Ｗａｎｇ Ｇ，Ｋｗａｎ ＢＣ，Ｌａｉ ＦＭ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒａｒｅｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉＲＮＡｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ 唧 ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａ ｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０｛｝７，１０４（９）： ３４３２—３４３７． ＥＪ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２（）１０，２３（１）：７８—８４． 一 ＿［２６］ Ｋｒｕｐａ Ａ，Ｊｅｎｋｉｎｓ Ｒ，Ｉ ｎｏ ＤＤ。ｅｔ ａ１．Ｉ ｏｓｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ［２９］ Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｅｎ ＮＲ，Ｓｉｌａｈｔａｒｏｇｌｕ Ａ，Ｏｒｏｍ ＵＡ，ｅｔ ａ１．ＭｉＲ一 ２０（）ｂ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｐｏｓｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａ１ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＺＦＨＸ１ Ｂ １ ９２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｌ ｈｙ Ｅ Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２（）１（），２１（３）：４３８ ４４７． ［ＪＪ．ＲＮＡ，２００７，１ ３（８）：１１７２—１１７８． ［２７］ Ｗａｎｇ Ｑ，Ｗａｎｇ ＹＩ ，Ｍｉｎｔｏ ＡＷ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ３７７ ｉｓ ｕｐ——ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｎｄ ｃａｎ ｌｅａｄ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｐｒｏｄｕｃ—— （收稿日期：２０１ ０ １１ ０５；编辑：段佳）