化学药品注射剂基本技术要求

本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。

一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性

对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素： 1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性

药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 2.临床治疗的需要

在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。

如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。 3.临床用药的顺应性

包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。

除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。

对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优剂型。 对于国内外已上市的注射剂，根据当前对注射剂不同剂型选择合理性的认知，如已上市剂型为最优剂型，研制产品一般应首选已上市剂型；如已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。 对于国内外均未上市的注射剂，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，剂型选择尚应遵循以下原则：

1.首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证SAL≤10-6。

2.对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

3.大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性

（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则

1.根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。

2.工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。 （二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则

产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。

对于国内外已上市注射剂，根据当前对注射剂规格选择合理性的认知，如已上市规格合理（被仿制产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外），应选择已上市同剂型的相同规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：

1.所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大

用量。

2.所选规格一般应为常规规格（如小容量注射液体积常规为1、2、5、10、20ml；大容量注射液体积常规为50、100、250、500ml等）。

3.所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。 4.对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。 三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源 （一）原料药质量控制 1.未在国内外上市的注射剂

未在国内外上市的注射剂原料药的质量应符合注射用原料药的一般要求，并应重点关注以下问题：

（1）申报临床时，应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。 （2）申报生产时，应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原料药的上市质量标准中，有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》。

（3）用于粉末直接分装的原料药，工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。 2.在国外和/或国内已上市的注射剂

（1）采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、批准文号、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。若为进口原料药，还应提供进口注册证。

（2）采用新研制的原料药申报注射剂者，应与制剂同时申报原料药，并应按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料。原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。 （3）有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。

若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，故应对精制后样品按照《化学药品杂质研究的技术指导原则》的要求进行规范的杂质研究。 3.上市后药品改变原料药

注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。 （二）辅料质量控制 1.辅料选用的基本原则

（1）应采用符合注射用要求的辅料；

（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少； （3）应尽可能采用注射剂常用辅料。 2.使用已批准上市的注射用辅料

使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。

3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料

使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。

（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。

（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。

4.上市后药品改变辅料

注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。

为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。

四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等 （一）处方研究

注射剂处方研究应包括对处方组成（原料药、辅料）的考察、处方设计、处方筛选及优化、处方确定等内容。

1.处方组成的考察

（1）原料药：处方设计前应详细调研分析原料药的理化性质（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况）、生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据。

（2）辅料：应调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究资料的，应进行相容性研究。 对辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明在注射途径下的安全性。 2.处方设计

处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。 3.处方筛选和优化

处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。

处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。 4.处方的确定

通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果，必要时需要对处方做进一步修订完善。 （二）制备工艺研究 1.制备工艺的选择

注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点，在对具体剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上，结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。

制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。 2.工艺参数的确定

基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。研究过程中需注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量（外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等）的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数

和指标。

3.工艺的验证

所选择的制剂制备工艺应当经过验证。验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。

工艺研究阶段的验证是通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。

放大生产阶段对工艺的验证主要是考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价。应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。 4.注射剂灭菌工艺及其验证

注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则： （1）大容量注射剂

①应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。

②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。

③工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：

灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定； 热穿透试验； 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。

（2）粉针剂

一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。 ①冻干粉针剂

冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。 常规的工艺验证试验包括：

培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。

除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。 ②无菌分装粉针剂

无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。

工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。 表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准

批量（瓶） 3000 4750 6300 7760 允许染菌的数量（瓶） 0 ≤1 ≤2 ≤3 （3）小容量注射剂

①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。

②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌

生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。

③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。

对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。

注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。 五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订 注射剂质量研究及质量标准制订的一般要求可参见《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，并特别关注以下问题： 1.质量研究内容的确定

对于注射剂，需要重点关注的研究项目通常包括：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。 此外，粉针剂还应检查干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质的检查；若注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。 2.方法学研究

注射剂常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时修订方法以适应所研究药品的需要，但需有相应的试验或文献的依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应做详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性。

与具体品种相关的检测方法，如有关物质检查和含量测定，应参考《化学药物质量控制分析方法验证指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则，以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则经过详细的方法学验证，确认所选择方法的可行性。 3.质量标准的制定 （1）项目的确定

一般而言，注射剂质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。此外，应根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。 应特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。 （2）限度的确定

现行版药典对注射剂的一些常规检查项的限度已经进行了规定，可以作为参考。

与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定需要有试验或文献依据，具体要求可参阅《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则。为保证产品的安全性，对于不同类型产品杂质限度合理性评价的考虑如下：

第一，对于未在国内外上市的注射剂，杂质限度的确定要基于杂质安全性评价的结果。 第二，对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。

第三，对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的合理性。原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。如

果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的安全性。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。

六、化学药品注射剂稳定性研究

稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原/辅料的理化性质、注射剂剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。通过不同试验获得的稳定性信息进行系统分析，确定药品的贮藏条件、包材/容器和有效期。

1.稳定性研究设计和内容

注射剂稳定性研究的样品批次和规模、包装和放置条件和考察时间点参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》，考察项目通常应包括性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，具体内容参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》。此外，对于注射液，还应进行冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应考察临床使用条件下的稳定性；对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±2％的条件下进行。 2.稳定性研究结果评价 （1）贮藏条件的确定 通常应综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。

对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。 （2）包材/容器的确定

应选取可作为注射剂包材/容器的材料，进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。

由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。

（3）有效期的确定

注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。

七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求

由于注射制剂通常直接、全部入血（包括主药、辅料、杂质等），暴露量和绝对生物利用度高，安全性风险相对较大。因此在剂型选择必要性与合理性得以满足的前提下，其安全性评价是非临床评价的重点。

（一）未在国内外上市的注射剂

对于未在国内外上市的注射剂，一般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒代动力学研究。 （二）由其他给药途径改为注射途径的药物

由口服等其他给药途径改为注射给药时，由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。因此在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径比较的药代动力学研究，根据不同给药途径药代动力

学特征的变化情况，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量的关系。 （三）与杂质相关的安全性评价

未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含杂质的种类与含量应不少（低）于临床试验样品或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，或针对杂质进行更深入的毒理研究。

对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的注射制剂，如果上市产品的杂质安全性已知，则研制产品的杂质种类和含量应不多（高）于上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市产品，则应首先考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，应对相关杂质进行定性，结合杂质的化学结构提供相关试验（如采用含杂质样品或杂质纯品进行的毒理研究）和/或文献资料，作为杂质限度确定的依据。如果上市产品的杂质安全性未知，则应按未在国内外上市药物的要求进行系统的杂质安全性研究。

如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时，应对相关杂质进行定性，对于安全性担忧较大者，采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究，为杂质限度的确定提供依据。 （四）特殊注射制剂的安全性评价

某些特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）的制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。因此在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代动力学研究，根据研究结果确定如何开展进一步的毒理研究。

（五）注射剂辅料的安全性评价

注射剂辅料的安全性应有试验和/或文献资料支持。对于新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取辅料本身的安全性信息。 （六）注射给药特殊安全性试验的关注点

注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相关研究和评价时，应重点关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对照组的试验结果。 当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出现阳性结果时，建议采用已上市的同类药物作为对照，进一步进行对比研究，根据对比研究的结果和已上市药物的临床应用情况，分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和可接受性。 八、化学药品注射剂临床研究技术要求

注射剂的临床研究应符合现行《药品注册管理办法》等法规文件的基本要求。在此基础上，应认真分析药物背景信息（如国内外临床研究和应用信息），明确临床研究的目的，并根据研究目的决定后续的临床试验设计方案和实施过程等。 （一）未在国内外上市的注射剂

应进行系统的上市前临床试验（包括Ⅰ～Ⅲ期），以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的风险/利益比。

对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物（包括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的探索、安全性等。

与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射剂的临床研究应关注以下几个特点：①目的性：此类药物在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达到产品开发的目的。②探索性：此类药物由于没有上市的经验和数据，对于适应症、用法用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索。③系统性：此类药物的临床

研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。④共性与个性的统一：在系统的临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。

（二）国外已上市但国内未上市的注射剂

1.国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息

此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。 应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动力学研究和必要的临床试验。 2.国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息 此类药品应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。 在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。 （三）国内已上市的注射剂

1.国内已上市，且可获得系统的临床研究和评价信息

此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床前研究基础等情况而确定。

基于以下前提：①与上市产品适应症、用法用量一致，且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；②含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；③处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；④对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。

如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体情况进行必要的临床试验。 2.国内已上市，但未能获得系统的临床研究和评价信息

此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安全有效性。 如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全有效性进行系统研究和评价。

（四）特殊注射剂

特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。 1.国内未上市的特殊注射剂

因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。 如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。 2.国内已上市的特殊注射剂

一般认为，特殊的注射剂需通过规范的工艺过程和方法进行产品的质量控制。因此，尽管国内已有同类产品上市，此类品种也应结合其临床前研究基础以及上市产品的安全有效性信息，需要进行必要的临床试验来验证其疗效和安全性。

此类药品首先应进行与上市产品的药代动力学比较研究，如二者药代动力学行为基本一致，可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性；反之则应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验。

九、仿制化学药品注射剂的技术要求

对于仿制的注射剂，已上市产品的安全性、有效性和质量控制信息是研究与评价的重要基础，上述信息的充分与否决定了该类注射液研究工作的深度和广度。 （一）可获得已上市产品系统的临床研究和评价信息

在保证仿制产品质量不低于已上市产品质量的前提下，可以桥接已上市产品的临床研究和应用信息对仿制产品的安全性、有效性进行评价。因此，仿制产品的研究和评价应重点关注和已上市产品的质量对比、完善质量控制要求方面。 1.关注规格的选择

仿制产品的规格一般应当与同品种上市规格一致，同时还应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。 2.加强原料药、辅料质量的控制

原料药、辅料的使用原则及质量控制要求参见本技术要求的第三部分。 3.关注处方及制备工艺与已上市产品的异同

如果研制产品的处方工艺与已上市产品一致，并且原料药质量、辅料规格和质量也一致，在已验证研制产品与已上市产品质量一致的前提下，一般可不要求进行临床研究。 如果研制产品的处方工艺与已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常用的辅料，其用量也在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，一般认为对研制产品安全性影响较少。但由于不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在的相互作用，需进行相应的非临床安全性研究，主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用的辅料为非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，需先进行非临床安全性研究，再进行相应的临床研究。

特别需要注意的是，对于仿制产品的处方、制备工艺、工艺稳定性、以及灭菌工艺的验证等技术要求应符合当前的认知和一般原则，不宜简单地和已上市产品进行类比。如果根据目前的认知，已上市产品的处方工艺等存在尚需改进完善之处，在确定其仿制价值的基础上，仿制该产品时应通过充分的研究予以完善。

4.重视质量对比研究，完善质量控制方法

仿制药的质量研究和质量标准制订的一般原则可以参考《化学药品仿制研究技术指导原则》，并注意以下问题：

（1）质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要方法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品完善质量控制的方法提供依据。 对于注射剂，杂质研究是质量对比研究的重要内容。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验；如果国家标准中未规定杂质的限度，研制产品的杂质含量不能高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得增加，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果难以获取上市产品进行质量对比研究，同时国家药品标准尚需完善，则仿制产品质量研究应按照新药的技术要求，参照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行相关研究。

（2）质量标准的制订应符合《化学药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》等要求的一般原则，并要注意分析质量对比研究的结果、国家药品标准的完善程度、研制产品的特点等。 要注意在国家药品标准基础上，根据产品特点和质量提高的要求，不断完善检测项目、优化检测方法、严格限度要求，更好地控制批间和有效期内产品质量的一致性，以更好地保证产品的安全性、有效性。例如，静脉注射制剂，如国家标准中未收入有关物质、细菌内毒素或热原检查的，一般应增订；国家标准中收载的有关物质检查方法专属性、灵敏度不够的，应进行研究优化。 5.稳定性研究

对于仿制的注射剂，其稳定性应不低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。 同时需要注意：（1）一般情况下，不能仅依据三批样品的稳定性研究结果即删减质量标准中的检测项目，例如不能依据稳定性研究结果显示有关物质没有明显变化，即在质量标准中不订入有关物质检查。（2）也不能仅依据稳定性研究结果来放宽质量标准中一些项目的限度要求。（3）有效期应根据长期留样试验结果确定，一般情况下有效期不能超过长期留样的时间。 6.临床前安全性研究和临床研究的要求

由于注射给药特殊安全性试验和具体品种相关，一般情况下均应进行该项研究。 对于其他临床前安全性研究和临床研究的要求，应视药学研究的结果确定。

（二）无法获得已上市产品系统的临床研究和评价信息

当无法获得已上市产品系统的临床研究和应用信息作为仿制产品安全性、有效性评价的基础时，应按照新药研发的思路对仿制产品进行全面的质量控制、安全性和有效性研究。

1.如果上市产品已在国内临床上广泛应用，不良反应信息较为完整，不良反应可以接受，在仿制时，应重点关注对有效性的验证、和已上市产品安全性指标的质量对比、完善质量控制要求等方面。在完善药学研究的基础上，进行必要的临床试验验证其有效性，并根据临床试验结果进一步完善使用说明书。

2.如果已上市产品未在国内临床上广泛应用，或未进行良好的不良反应监测，对其安全性信息掌握较少，在仿制时，应进行全面系统的药学、药理毒理和临床研究，以对其有效性和安全性进行验证，在此基础上建立可靠的质量控制体系，并完善说明书。

3.如果国外有相同产品上市，对其技术要求可以参照国外已上市但国内尚未上市类药品的技术要求。

三）特殊注射剂

由于此类注射制剂质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可导致活性成分的形态、粒径大小、分布等差异，引起药物在体内分布和消除的差异，即使已上市产品有系统的临床研究和评价信息，也需要进行临床研究以验证研制产品与已上市产品临床治疗学上的一致性。 十、化学药品注射剂说明书和标签内容的技术要求

药品说明书是包含药学、药理学、药代动力学、毒理学、临床医学等有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论等信息，用以指导安全、正确、合理使用药品的技术性文件。撰写及修订说明书和包装标签时，在符合国家食品药品监督管理局相关规定（如：国家食品药品监督管理局令第24号《药品说明书和标签管理规定》）的基础上，需要高度关注说明书信息的来源，科学、合理地采集相关信息。

第一，对于国内外均没有上市的药物，其说明书应根据系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。说明书中所采集的信息不能超出已完成的试验范围，尤其是适应症和用法用量，和安全性相关的信息应尽可能全面。 第二，对于由其他途径给药改为注射途径给药的创新制剂，其说明书主要应根据注射剂自身的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。适应症和用法用量不能超出注射剂已完成的试验范围，但和安全性相关的项目应注意收入原剂型的相关信息。 第三，对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国外已有系统的临床研究和评价信息，其说明书主要参考国外上市（医生用）说明书，并结合国内验证性临床试验所获取的信息撰写，需要注意适应症和用法用量一般不能超出国内已完成的试验范围。 第四，对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国外没有系统的临床研究和评价信息，其说明书应主要根据国内进行的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写，但应注意收入国外产品的相关安全性信息。 第五，对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国内有系统的临床研究和评价信息，其说明书主要参照国内上市最新版说明书撰写。需要进行临床研究的品种，还要结合自身临床试验所获取的信息进行完善。 第六、对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品，如果国内缺乏系统的临床研究和评价信息，其说明书应主要根据研制产品自身进行的临床试验和非临床试验结果撰写，尤其是适应症和用法用量，但应注意收入国内同品种已有的临床安全性信息。

附件2：

多组分生化药注射剂基本技术要求（试行） 多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确，按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良反应。另外，部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。因此，对多组分生化药注射剂，除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外，还应结合其特点进行研究。

目前已有的多组分生化药均按化学药品管理，技术要求也基本与化学药品一致，但基于前述原因，现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面的要求。因此，在参考生物制品的技术要求的基础上，并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。

按照现行《药品注册管理办法》的规定，新申报的多组分生化药（包括注册分类1和3）均已按照生物制品进行管理，故以下技术要求主要针对按照化学药品管理的注册分类2、5和6的多组分生化药注射剂。

一、剂型及规格的合理性

剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑工业化生产的可行性等因素。规格则是根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定，同时随着临床进一步的研究结果进行必要的调整。 多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则，基本要求如下： 1.剂型的合理性

注射剂多数为静脉给药直接进入人体，其质量问题将导致严重的安全性后果，且多组分生化药物源自生物体，具有生物多样性和来源不确定性的特点，其组成与工艺密切相关，严格意义上，工艺不同将导致药物的成分或比例不同，而上述不同难以用检测方法检出，故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难，在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑。 注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂及小容量注射剂三种，多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等，在研发过程中应遵循如下原则：

（1）如主要成分在水溶液中稳定性良好，同时可耐受湿热灭菌，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂。其采用的灭菌条件的无菌保证值应在6以上；对影响产品安全性的物质应在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。如主要成分在水溶液中稳定，只是不能耐受常规的湿热灭菌工艺，则不宜开发成大容量注射剂；如为临床必需的治疗用药品，则可开发成小容量注射剂，并须采用严格的无菌生产工艺，其无菌保证值应与粉针剂相当。小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。

（2）如主要成分在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂，可以开发成粉针剂。粉针剂因不适于终端湿热灭菌，其无菌保证值低于湿热灭菌，通常为3。因此认为粉针剂的无菌保证水平不及采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂。粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。

（3）对于由其他给药途径改为注射剂的品种，在充分分析开发注射剂必要性的基础上，还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析，尤其要对影响产品安全性的物质，在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加，明确所改剂型的特点和优势，并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。

（4）如果改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），应有支持其变更的充分的试验依据，证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势。但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化，故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。 2.规格的合理性

应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格。多组分生化药规格的设定，除遵循“化学药品注射剂基本技术要求”中的一般原则外，还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致，并尽量以活性成分的量计算规格。 二、制备工艺研究

多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求，仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量，保证质量的一致性。因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液（或原料药）的质量控制均属于质量控制的一部分，应将原材料控制、工艺过程控制和原液（或原料药）的质量控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，实现全过程控制。

鉴于多组分生化药注射剂的上述特殊性，其研究工作的总体思路应该是：通过全面的质量对比研究，从源头开始进行全程的严格控制，以证明并保证申报的产品与原剂型或被仿制产品（简称“已上

市相关品种”，下同）的组成与含量是完全一致且可控的。 1.原材料的控制

（1）动物饲养环境的要求

动物的饲养环境（封闭饲养）对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响；同时，饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性。因此，可以考虑参考生物制品的要求进行定点饲养。

（2）动物来源的原材料

对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂，由于原材料来源复杂，动物的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产生较大的影响。因此，需明确动物来源，且应为经检疫合格的健康动物；对提取所用的动物种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等制订相应的要求；制订原材料的质控标准；根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求，规定详细的检疫方法。 （3）牛源性原材料

为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播，根据《关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告》（国药监注〔2002〕238号）的有关规定，生化药应尽量避免使用牛源性原材料，不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料，如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等。 （4）来源于人类体液的原材料

对于来源于人类体液（如尿液等）的多组分生化药注射剂，要明确目标人群的入选标准（包括健康状况的检查标准），明确人类体液的收集方法和要求，制定严格的质控方法和标准，并对体液中含有的病原微生物进行严格控制。 （5）其它

由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性，需要直接从源头开始，全程对质量与工艺进行控制，以保证生化药制剂的质量。如采用已批准上市的生化药原料药，则该原料药也应符合本文中所提出的技术要求，否则，应从源头开始自行生产。基于同样的原因，不得采用外购的中间体（包括浓缩液等）制备生化药注射剂。 2.提取纯化工艺

生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关，需注意对制备工艺进行充分的研究。 （1）工艺依据

对于按化学药品管理的多组分生化药，如果有相关产品已经上市，则需提供提取工艺选择的详细依据，说明申报工艺与文献及已上市相关品种提取工艺的差异及原因。同时，应与已上市的相关生化药组分进行全面比较和研究，提供详细的研究资料，以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组分进行比较，选择多种分析方法或手段进行研究。根据试验结果，阐述制备工艺的合理性。 （2）工艺研究和工艺验证

需对制备工艺进行详细的研究，包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节，明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数，并进行充分的验证，确定重要工艺参数范围。研究中应选择能够全面反映产品质量的指标，如活性组分的含量、活性（活力）、活性组份的收率等，必要时应通过与已上市相关生化药组分的比较研究确定制备工艺和工艺参数。

需对工艺稳定性进行研究，考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性（活力）、活性组份的收率等，以保证不同批次产品质量的重现性。 （3）中间体的质控

对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法，并作为质量标准的一部分。 （4）其它

提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量及安全性具有重要意义，因此如申请变更工艺，应先进行全面而详细的药学研究，并根据药学研究的结果考虑进行药理毒理、临床研究，以保证工艺变更前后产品的等同或一致。 3.制剂处方及制备工艺研究

多组分生化药注射剂处方及制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进行。对于

生化药物而言，处方及工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性。

（1）制剂处方工艺与稳定性

一般而言，多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质，这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较干燥条件下更快。研究中应详细了解外界条件(如pH、温度、光照、氧浓度等)对生化药物稳定性的影响，选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性。由于多组分生化注射剂组分复杂，处方设计中需注意避免药物和辅料的不良相互作用，处方筛选除一般研究项目外，还需考察药物活性的改变。制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定性和制剂质量产生影响，这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节、剪切力和压力等，需注意进行详细的研究。此外，还需对制剂工艺的稳定性进行研究，考察在该工艺下药品质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性（活力）、产品收率等。

总之，这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品的有关特性。 （2）灭菌工艺

灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容，研究的基本方法和思路可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行，应提供灭菌工艺的详细验证资料。需要注意的是，由于生化药的特殊性，需关注灭菌处理对产品质量/疗效以及产品安全性的影响。 （3）辅料

对辅料的要求可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行。 三、病毒灭活/去除工艺验证

生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液，为保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件，因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除，给用药人群带来感染的风险性。因此，必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤，并验证其灭活/去除病毒的效能，提供病毒灭活/去除有效性验证资料。以保证制品的病毒安全性。

1.来源动物

应保证来源动物的健康符合家畜检验检疫的要求，不携带人畜共患性疾病病原体。对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法，申报单位应根据生产中实际采用的动物种类，在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上，研究确定相关要求，并提供来源依据和标准。 2.生物组织原材料 应根据以上调研结果，采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物。检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒。 3.有效工艺步骤

包括但不限于以下方法：

（1）巴斯德消毒法（60℃10小时） （2）低PH孵放法（PH3.8±0.2，24±1℃，21天） （3）干热灭活法（80℃72小时，100℃30分钟）

（4）有机溶剂处理法（S/D灭活法，1%TritonX100＋0.3%TNBP4小时以上，或者1%Tween80＋0.3%TNBP24℃6小时以上）

（5）膜过滤法（50nm或者20nm纳米膜，如DV50或者DV20） 以上方法应用于具体制品时，应针对潜在污染病毒的特点进行选择和组合，并结合品种的实际工艺条件进行验证。

生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效工艺步骤。如巴斯德消毒法与低PH孵放法，S/D法和干热法等联合步骤；如采用纳米膜过滤法，可以将其作为有效工艺步骤之一，但不能单独使用，应将其与其他灭活工艺步骤联合，如巴斯德消毒法与膜过滤法，低PH孵放法与膜过滤方法等；如果现有工艺中没有特定有效步骤，或者达不到有效性基本要求，应根据具体品种的理化特性及中间制品对于工艺步骤的耐受性，在不影响产品质量的前提下增加有效工艺步骤或者调整现有步骤的工艺条件。

详细解释参见药监局《关于印发<血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则〉的通知》（国药监注〔2002〕160号）。

4.验证设计和分析 （1）指示病毒的选择

指示病毒的选择应根据具体品种的组织原材料来源动物及其相关病毒选择，通常应选择对于理化因素耐受性强或者病毒粒径小的有一定代表性的指示病毒，包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜选择对于人类具有严重致病性、易传染和播散的烈性病毒。详细解释参见药审中心公布的《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》。 （2）验证方法和评价

通常采用与实际生产工艺最接近（适当缩小）的模拟工艺条件以验证灭活/去除病毒的效能，在未经处理的中间品或者原液中加入一定量的感染性活病毒，经过灭活/去除工艺步骤处理后，计算病毒感染量下降的程度，并结合病毒灭活/去除动力学资料评价生产工艺的特定步骤是否确实有效，通常以能够灭活/去除4Log以上病毒浓度量作为有效工艺步骤，工艺灭活/去除的累积病毒量应当远超过相当于一个剂量的原液中可能含有的潜在污染病毒量（该潜在污染病毒量是指实际生产中不应当出现的最坏情况）。另外，还应评价灭活/去除条件对产品质量的影响。

经过验证有效的工艺步骤其工艺参数（温度、时间、膜型号和规格、灭活剂种类和浓度等）和产品验证时的其它条件（溶液的pH、离子浓度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等）在实际生产过程中不得再改变，必需维持在验证时确定的许可范围内。如果超出原限定的范围，需要重新进行验证。 四、质量研究及稳定性研究

除遵循化学药物质量研究的有关指导原则外，多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点，充分考虑产品安全性，进行全面的质量研究。 1.质量研究及质量标准 （1）质量研究项目

质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面。多组分生化药物的质量研究项目应全面，尽量对各组成成分进行定性与定量研究。

多组分生化药物可能包含的组分种类较多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等，鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别，如果组成过于复杂，应至少明确所含的起药效的主要成分。

检查项目的设置随不同制剂会有差别。重点关注安全性指标和杂质。由于原材料为生物来源，成品中含有各种生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。 多组分生化药组成复杂，为保证产品质量的相对均一，应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份。例如对于多肽类药物，可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及与主成分的相对含量。同时为保证药品安全，应对杂质进行深入的研究，保证其类别不多于已上市产品，含量限度不高于已上市产品。例如，终产品为糖类，则一般应对其中含有的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制。其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行，如产品为不同分子量所组成的聚合物，则应进行分子量及分子量分布检查。制备工艺中如使用有机溶剂，则应注意对有机溶剂残留量的检查。

含量测定应涵盖起药效的主要组分。如终产品具有生物活性，则应建立起生物活性测定方法，测定指标应跟药物的治疗作用密切相关，对于有多种治疗作用的生化药，应建立起不同的生物活性测定方法。

（2）分析方法

分析方法的选择和验证可参照化学药品及生物制品的有关指导原则，重点关注方法的专属性、灵敏性、耐用性。

常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素、热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等。但由于生化药组成复杂，对测定方法可能有干扰，应注意药典方法是否适用，必要时进行修订。

当常规化学测定方法较难建立时，可使用符合要求的生化测定方法和技术，如酶法、免疫法等。必要时，还需建立特定的生物测定方法，用于活性测定和毒性测定。 （3）质量标准

由于多组分生化药物组分复杂，必须结合起始原料和工艺过程的控制，才能较有效地控制质量，保证质量一致性。可参照生物制品制检规程，将起始原料、中间体、原液的质量要求、以及工艺过程

纳入质量标准，以尽可能对产品进行全面质量控制。

标准中应收入注射剂的常规检验项目，如性状、鉴别、pH值/酸碱度、澄清度与颜色、干燥失重/水分、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、装量、含量测定等。

涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。如前所述，活性测定是反映产品质量的重要内容，有时比含量测定更具专属性，应尽量将活性测定项目订入质量标准。为保证申报品种的物质基础与已上市相关品种保持一致，应在全面质量对比研究的基础上，在质量标准中订入杂质检查项目。

质量标准所收载的项目限度的确定应遵循化学药物的一般原则。 2.稳定性研究

稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求，多组分生化药物注射剂的稳定性研究注意以下特点。

（1）稳定性考察指标的选择

多组分生化药物注射剂一般采取无菌操作工艺，同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质，有可能起到细菌培养基的作用，因此无菌和热原/细菌内毒素等是必须要考察的指标。在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应，因此除了常规检查指标外，应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察，以全面反映产品的稳定性。 （2）放置条件的选择

生化药物稳定性影响因素较多，尤其是对温度较为敏感，因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存。稳定性试验中的放置条件需要仔细设计，如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性，以确定长期稳定性试验的条件。 （3）有效期的确定

有效期的确定原则同化学药物。但由于部分多组分生化药物不够稳定，一般以长期试验的结果来确定有效期，而不再根据加速试验的结果外推有效期。 五、药理毒理研究

在已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致，且产品中各成分（包括有效成分）明确且可控的前提下，对于注册分类5或6类的多组分生化药注射剂可以借鉴已上市相关品种的药理毒理研究信息；而对于注册分类2的品种，还应按照法规的要求进行相应的药理毒理研究。如果药学研究不能证明物质基础的一致性，则应按照相应的注册分类要求进行申报。 六、临床研究

如果已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致，且产品中各成分（包括有效成分）明确且可控，则可以按照法规的相关要求进行验证性或桥接性临床试验。 七、说明书和标签撰写

多组分生化药的说明书应该体现自身产品的特点。说明书的撰写须遵循化学药品说明书和标签的一般要求，并重点关注以下方面：

【药品名称】鉴于本品为多组分，须详细说明本品的来源与主要成分，并阐明起主要药效作用的成分。

【药理毒理】应根据试验结果撰写。 【适应症】【用法用量】应根据临床试验定位和结果确定适应症的目标人群，不能超出临床试验的范畴。

【不良反应】应基于临床试验的结果，并兼顾已上市同类产品说明书的内容。 【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【老年患者用药】【儿童用药】【药物相互作用】可以参考已上市同类产品说明书的内容。同时检索有关文献，以丰富此部分内容。