１５０当Ｃｈ 百家争鸣 ２ ０ １ ６－０ ９ 过渡金属催化的碳一氮键偶联反应的研究 ★郑忠 （西北民族大学化工学院甘肃７３０３００） 摘要：过渡金属催化的偶联反应是形成碳一氮键最为有效的手段之一，已经被广泛地应用于有机化学的许多领域。近年来对偶联反应的研 究和报导层出不穷，主要集中在寻找新的催化剂，配体和催化体系进行反应，扩大反应的应用领域。采用过渡金属催化有机反应来构建Ｃ—Ｎ 键是一种有效的合成策略。铜催化剂具有价格便宜、低毒等优点，因而近年来受到广泛的关注。本论文以过渡金属催化的碳一氮键偶联反 应为研究内容，为了得到最优的反应条件，首先考察水介质中各种铜催化剂（ＣＵ、ＣＵＯ、Ｃｕｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣＩ、ｃｕ（ｏＡｃ），、ＣｕＢｒ，等）对反应的催化 性能，筛选出具有较好催化活性的铜催化剂，然后，考察常见配体和铜催化剂对反应的影响，并从催化剂用量、物料比、温度、压力、反 应时间、原料混合程度等方面来探索水介质中碳氮键构建反应的技术路线。 在产物的分离与表征中，用薄层液相色谱和柱色谱分离合成中间体以及目标产物，采用傅立叶红外光谱来表征中间体和目标化合物的 特征吸收峰，核磁共振氢谱（１ＨＮＭＥ）、碳谱（１ ８ＣＮＭＲ）来表征目标化合物结构特征。 关键词：铜催化；碳氮偶联；过渡金属 中图分类号：Ｔ 文献标识码：Ａ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃａｒｂｏｎ－ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｋｅｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｚｈｅｎｇ Ｚｈｏｎｇ （Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆＮｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｏｒ Ｎａｔｉ０ｎａｌｉｔｉｅ，Ｇａｎｓｕ，７３０３００） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ Ｏｎｅ ｆｔｏｈｅ ｍｏｓｔ ｅｆｅｃｔｉｖｅ ｍｅａｎｓ ｆｆｏｒｏｍａｔｉｏｎ ｏｆｃａｒｂｏｎ・ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｋｅｙｓ，ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｍａｎｙｆｉｅｌｄｓｏｆｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｄｕａｌｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｒｅｐｏｒｔｓｅｍｅｒｇｅｉｎ ｅｎｄｌｅｓｓ ｍａｉｎ￣ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄｉｎｔｈｅｓｅａｒｃｈ 知ｒ ｎｅｗ ｃａｔａｌｙｓｔ。Ｇｉｌｌｉｇａｎ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆｃａｔａｌｙｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ．ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｉｅＭ ｆｅｏｘｐａｎｄｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｍｌ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｓｉ ｕｓｅｄ ｔｏｂｕｉＭｔｈｅＣ—Ｎｋｅｙｉｓａ ｋｉｎｄｏｆｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｃｏｐｐｅｒｃａｔａｌｙｓｔｈａｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆｃｈｅａｐ，ｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｔｈｕｓ ａｔｔｒａｃｔｅｄｍｕｃｈ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｆｉｒｓｔ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｆｖａｒｉｏｏｕｓ ｃｏｐｐｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ ｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｍｅｄｉｕｍ ｉｓ ｃａｔａｌｙｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｉｆｌｔｅｒ ｈａｓ ａ ｇｏｏｄ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｙｔ ｏｃｏｆｐｐｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ，ｔｈｅｎ，ｍａｋｅｓ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎＧｉｌｌｉｇａｎ ａｎｄ ｃｏｐｐｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ａｎｄｆｒｏｍｔｈｅ ｃａｔａｌｙｓｔ，ｍａｔｅｒｉａｌ ｒａｔｉｏ，ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，ａｎｄｄｅｇｒｅｅｏｆｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｍ￣ｉｎｇｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅｗａｔｅｒｍｅｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｎｄｎｉｔｏｇｅｎｋｒｅｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅｔｅｃｈｎｉｃａｌｒｏｕｔｅ． Ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ，ｗｉｔｈ ａ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｏｆ ｌｉｑｕｉｄ ｃａｒｔｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｃｏｌｕｍｎ ｃａｒｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔ，ＵＳＥＳ ｔｈｅ Ｆｏｕｒｉｅｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｅａｋｓ ｆｔｏｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．ｎｕｃ￣ａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｐｅｃｔｕｍ《ｌｒ ｈ ＮＭＲ）．ｃａｒｂｏｎ ｄ３ Ｃ ＮＭＲ）ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｆｔｏｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｗａｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｓｔｕｃｔｒｕｒｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｏｐｐｅｒｃａｔａｌｙｓｔ；ｃａｒｂｏｎ ａｎｄｎｉｔｏｇｅｎ ｒｃｏｕｐｌｉｎｇ；ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ １．前言 碳氨键的形成是化学变化中最重要的过程之一，利用 这些反应可以将简单的反应前体转变为结构复杂的分子，而 过渡金属催化的偶联反应是最为强大的手段之一。由于过渡 金属催化的碳氮键偶联反应条件较为温和，适用范围广，产 物易分离，对底物的兼容性较好，产率较高，己经被广泛地 应用于有机化学的许多研究领域，例如天然产物，药物分子 和生物活性化合物的合成等。尽管偶联反应已经取得了较大 的发展，但在反应过程中还存在许多问题，例如一些催化剂 催化效率不高，催化剂用量大，反应需要结构复杂的配体。 剂，然后，考察常见配体和铜催化剂对反应的影响，并从催 化剂用量、物料比、温度、压力、反应时间、原料混合程度 等方面来探索水介质中碳氨键构建反应的技术路线。 （３）反应底物对反应的普适性 通过过渡金属铜催化剂对炔烃的Ｃ—Ｎ偶联反应的催化 性能研究，考察反应底物对反应的普适性。 ①各种溴取代炔烃与酰胺或含氨杂环在水介质中的偶联 反应 ０ 儿 Ｒ ２．铜催化反应研究 （１）研究背景 Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｈｅ卜—Ｎ—兰＿＿Ｒ ②各种偕二溴取代烯烃与酰胺或含氮杂环在水介质中的 Ｃ—Ｎ键广泛存在于各种医药、农药以及具有生物活性 的天然产物中。采用过渡金属催化有机反应来构建Ｃ—Ｎ键 偶联反应 ０ 是一种有效的合成策略。铜催化剂具有价格便宜、低毒等优 八 Ｒ１点，因而近年来受到广泛的关注。 Ｂｒ Ｈｅｔ－ＮＨＨ ／弋Ｂｒａｌｙｓｔ＿Ｈｅ卜－Ｎ÷（２）反应条件的优化 Ｃａｔ…～’一 Ｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｒ ／ 为了得到最优的反应条件，首先考察水介质中各种铜 催化剂（Ｃｕ、ＣｕＯ、Ｃｕｌ、ＣｕＢ ｒ、ＣｕＣＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ） 、ＣｕＢｒ ③各种取代端炔与酰胺或含氮杂环在水介质中的偶联 等）对反应的催化性能，筛选出具有较好催化活性的铜催化 反应 ２ ０ １ ６—０ ９ 百家争鸣 Ｃｈｅｎｍｉ当代化工肼奔 １５１ｃａｌＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ 在２５ｍＩ单颈圆底烧瓶中加入ＨＣｕＣｌ ．４Ｈ，Ｏ《５０ｍｇ． ０．１ ２ ｍ ｍ ｏ ｌ，１ ０％），Ｋ，Ｃ ０ （３３ ２ ｍ ｇ．２．４ ｍ ｍ ｏｌ】Ｉ ２ （４５７ｍｇ，１．８ｍｏ１），ＤＭ Ｆ《７ｍ１），室温下搅拌５ｍｉｎ，加入末 端炔（１．２ｍｍｏＩ），瓶口接冷凝回流管，将装置置于１２０ｏＣ （４）反应机理探讨 油浴锅中，磁搅拌，ＴＬＣ跟踪反应。反应结束后，冷却，加 相同反应条件下，采用有机溶剂作为反应介质，来比 入１０ｍｆ无水乙醚，取少量ＧＣ。其余浓缩，真空除溶剂，快 较水介质对本反应的优势与促进机理，提出可能的简单反应 速柱层析，得产物，核磁确定结构。 最终实验产物。 途径。 。 Ｒ一 ｍ一 ３．实验部分 （１）溶剂和药品试剂的预处理 对比试验中需采用蒸馏、干燥等方法除去常见溶剂、药 ①＜ ———— １，４一Ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｄｉｙｎｅ【Ｔ５．６—１，８８６—６６—８】 品中的水分和杂质。 （２）探索最佳反应条件 ①考察不同铜源对反应的影响，筛选出最佳反应催化 剂。②采用正交法来考察不同温度、配体、反应助剂等反应 条件对反应的影响，得到最佳催化体系。 （３）反应底物的拓展 ①考察不同取代基的诱导效应（吸电子、给电子）对反 应的影响，芳环上不同位置（邻、问、对）取代基的端炔、 偕二溴代烯烃、溴代炔烃类化合物对反应的普适性。②考察 不同氦源（一级酰胺、二级酰胺、伯胺、仲胺和各种含氮杂 环类化合物）对反应的普适性。③在产物的分离与表征中， 用薄层液相色谱和柱色谱分离合成中间体以及目标产物， 采用傅立叶红外光谱来表征中间体和目标化合物的特征吸收 峰，核磁共振氢谱（１ ＨＮＭＲ）、碳谱（１３Ｃ ＮＭＲ）来表征 目标化合物结构特征。 （４）实验过程 我们首先以Ｃｕｌ（５ｍｏｌ％）／ＤＭＥＤＡ（２０ｍｏ１％）作为催化体 系，Ｃｓ。ＣＯ （２ｅｑｕｉｖ）作为碱，在７Ｏ℃氦气氛中以ｄｉｏｘａｎｅ作溶 剂反应７／Ｂ时，分离得到了预期的产物２．３ｍｇ，产率４１％。 随着反应温度的升高目标化合物的产率有所提高，同时也分 离得到了少量的均相偶联产物。实验结果表明在较低的温 度下配体ＴＭＥＤＡ与ＤＭＥＤＡ对反应的促进作用相似。升高 温度￣ｆＪ８０１：时，采用ＴＭＥＤＡ作为Ｓｄ体可以得到８２％产率的 交叉偶联产物。然而，进一步提高反应的温度却未能提高 目标化合物的收率。当催化剂和配体的量都减半时，反应以 ４５％的分离产率得到目标产物１＜２一苯乙块基＞１氢一咪唑。 同样增加催化剂和配体的用量也没有得到更好的实验结果。 我们进一步考察了不同的铜源和配体对反应的影响。在没有 铜源和配体加入时，反应不能发生。 ５ ｍｏｌ％ＣｕＩ Ｈ № № ２０ｍｏ１％Ｌ ２ ｅｑｕｉｖＣｓ２Ｃ０ａ ＤＭＦ．７０℃ Ｉ Ｍｅ Ｈ 卧＂０／ ｌ ９７％ ＯＨ ２ Ｒ一——自ｌ— ——————— —！—！！ — —— Ｒ Ｉ２，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ ’Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ（５ ０ ０ Ｍ Ｈ Ｚ，Ｃ Ｄ Ｃ ｌ ３，Ｔ Ｍ Ｓ）： ６ ７．５４— ７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３７—７．３２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ（％）： ２０２（１Ｏ０）［Ｍ 】，１７４（５），１５０（７），１０１（１３），８８（６） ②／＿＠—— １，４一ＢｉＳ（４一ｅｔｈＹｌＰｈｅｎＹ”ｂＵｔａ一１，３一ｄｉＹｎｅ【Ｔ５．６ —２，３５６７２—４８—１】 ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ ，ＴＭＳ）：６ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）：２５８（１ ＯＯ）【Ｍ＋】，２４３（９１），２２８． ③ —— １，４一ｄｉｐ—ｔｏｌｙｌｂｕｔａ一１，３一ｄｉｙｎｅ［Ｔ５．６—３ ２２６６６一Ｏ７—５】 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ ，ＴＭＳ）：６ ７．４１—７．４４（ｄ，４Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４—７．１６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ （％）：２３０（１ ００）【Ｍ 】，２１ ５（１ ５） ．④Ｆ —— Ｆ １，４一Ｂｉｓ（４一ｆｌＵＯ ｒｏｐｈ ｒｎｙ１）ｂｕｔａ一１，３一ｄｉｙｎｅ【Ｔ５．６—４， ５５６０６—９４—５】 ’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ ，ＴＭＳ）：６ ７．５２—７．５０（ｍ， ４Ｈ），７．０５—７．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）：２３８（１ ００）【Ｍ ｌＪ２１ ８ （８），１ １９（１２）． ４．结论 （１）实验结果表明在较低的温度下配体ＴＭＥＤＡ与ＤＭＥＤＡ 对反应的促进作用相似。 （２）在没有铜源和配体加入时，反应不能发生。 （３）通过（１ ＨＮＭＲ）￣ＢＥＳＩ—ＭＳ对产物结构进行了表征， 与文献报道的数据对比后，确定了化合物的结构。同时对实 验条件进行了部分优化。考察水介质中各种铜催化剂对反应 的催化性能，筛选出具有较好催化活性的铜催化剂Ｃｕｌ，并 且考察常见配体和铜催化剂对反应的影响。 【参考文献】 ［１］Ｈｉｃｋ，Ｊ．Ｄ，Ｈｙｄｅ，Ａ．Ｍ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｅｖａｃｕｅｅ，Ａ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ． Ｌ．Ｐｄ—Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａ—Ａｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ａ ｃｙｃｌｉｃ Ａｍｉｄｅｓ：Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｓｃｏｐｅ，ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９， １３１（４６）．１６７２０—１６７３４． ［２］Ｏｋａｙａｍａ．Ａ，ＮＡＴＯ，Ｋ．Ｂｅｎｚｅｄｒｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＥＰ０４３４４３２【Ｐ】． １９９１． 【３］Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｇ，Ｗｅｓｔｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ Ｓｃｉ，１９９０，１１（１ｏ），４１７—４２２． 【作者简介】 郑忠（１９９４￣），男，西北民族大学化工学院，研究方向：化 学工程与工艺。 （责任编辑：刘凡）