抗肿瘤靶点研究及治疗策略

JanuaryVol.41No.1

2020抗肿瘤靶点研究及治疗策略

江振友

（暨南大学基础医学院微生物学与免疫学系，广东广州510632）

作者简介：暨南大学基础医学院微生物学与免疫学系系主任、教授、博士生及博士后导师。中国微生物学会医学微生物学与免疫学专业委员会委员；广东省预防医学会微生态学专业委员会副主任委员；广东省免疫学会第五届理事会常务理事；广东省防痨协会第九届理事会常务理事；广东省微生物学会第九届理事会理事。《中山大学学报（医学版）》杂志编委。主持承担十三五、十二五国家科技重大传染病专项、国家自然科学基金，省部级等各类科研课题7项。主要从事分子病毒学、肿瘤免疫等研究。主要研究方向包括阐述登革病毒、寨卡病毒、流感病毒与宿主细胞的相互作用、病毒致病机理、中药及天然产物抗病毒研究和抗肿瘤靶向治疗。近年发表SCI论文40多篇，已经授权发明专利3项，申请发明专利1项，主编教材2部，参编著作4部。获得各类科研研究奖励4项，教学研究奖励6项。E-mail：tjzhy@jnu.edu.cn。

摘

要：抗肿瘤靶向治疗（“targeted”cancertherapies）是在特异性靶向工具的引导下，小分子药物或抗体自身

对肿瘤细胞及其微环境的攻击或激活机体免疫反应。靶向治疗的飞速发展使特异性抗肿瘤治疗得以实现，朝着治疗肿瘤的终极目标——“有效杀伤肿瘤且不伤害正常组织”又迈进了一大步。本文就肿瘤靶向治疗的相关内容，肿瘤相关抗原、抗体、靶向策略等近年来的发展进程进行回顾，并结合本团队的研究内容对该领域的研究做详细的阐述。

关键词：靶向治疗；肿瘤；抗体

中图分类号：R73文献标志码：A文章编号：1672-3554（2020）01-0007-09

StudyonAnti-tumorTargetsandAssociatedTherapeutics

JIANGZhen-you

（DepartmentofMicrobiologyandImmunology,BasicMedicalCollege,JinanUniversity,Guangzhou510632,China）

Correspondenceto:JiangZhen-you;E-mail:tjzhy@jnu.edu.cn

Abstract：Anti-cancertargetedtherapy“(targeted”cancertherapy)istheuseofsmallmoleculedrugsorantibodies

themselves,guidedbyspecifictargetingtools,toattacktumorcellsandtheirmicroenvironmentoractivatethebody􀆳sim⁃muneresponse.Therapiddevelopmentoftargetedtherapyhasenabledspecificanti-tumortherapiestobeachieved,whichhastakenusanotherstepclosertoourultimategoaloftreatingtumors,thatis,toeffectivelykilltumorswithoutourteam.

gens,antibodies,andtargetingstrategies,andalsoelaboratesontheresearchinthisfieldincombinationwiththestudyof

Keyword：targetedtherapy;tumor;antibody

［JSUNYat⁃senUniv（MedSci），2020，41（1）：7-15］

harmingnormaltissues.Thisarticlereviewstherelatedcontentsoftumortargetedtherapy,suchastumor-associatedanti⁃

收稿日期：2019-12-09

基金项目：十三五国家科技重大传染病专项（2018ZX10715004-002）；国家自然科学基金（81473454）；广东省自然科学基金

（2019A1515011071，2015A030313331）

8中山大学学报（医学版）第41卷

二十年前，Hanahan等［1］写了一篇里程碑式的综述来概括肿瘤的六大特征，即不受控制的生长、逃脱细胞死亡通路、增加的血管增生、组织浸润和转移、维持增殖信号和永久复制。二十年过去了，这些特征仍是目前研究肿瘤不得不面对的问题。所不同的是，随着现代科学对肿瘤认识的深入，有更多的肿瘤特征纳入研究人员的视野。如肿瘤的特殊代谢途径、肿瘤微环境中氧代谢、特殊的营养环境、炎症等，还包括目前已经有相应药物进入临床的免疫检查点抑制剂，在两位学者随后的综述中也补充了这些最新的认识［2］。现有的肿瘤治疗方法中，靶向治疗必定占有一席之地。有效的杀伤肿瘤细胞并破坏其生长环境，且尽可能的不损伤正常的组织和细胞，这是抗肿瘤治疗的理想疗法。然而，与肿瘤长期的抗争过程中，每一代的新型治疗方法都在向着这样的目标努力，但远没有达到。靶向治疗的出现是抗肿瘤疗法探索中的一大飞越，具有选择性的“特异性靶向”成了这一疗法的核心。近年来关于肿瘤靶向治疗的相关领域，无论是在新型肿瘤抗原的鉴定［3-5］，靶点机制研究的不断深入［6-8］，还是抗体结构的优化［9-11］上都获得了长足的发展。靶向药物最初被认为是低分子量、可以口服给药并通过质膜上的扩散到达细胞质靶标，相当于胞内小分子抑制剂［12］。如明星药物格列卫（Gleevec），治疗费城染色体阳性的慢Ph+CML性髓性白血病（Ph+chronicmyeloidleukemia，的靶向药物，）。但如今单克隆抗体已成应用最为广泛不仅用于有效的靶向递送化学治疗药物，还成为操纵抗癌免疫反应的强大工具［12］。早期的抗体治疗涉及生物用药安全，其中一个重要的障碍是单克隆抗体通常在小鼠体内产生，因此很有可能在人的机体中产生免疫原性。一个重要的技术解决了这一困境，即将所需小鼠抗体的互补决定区CDR体人源化）嫁接到重组人免疫球蛋白骨架上，（complementarity-determining［13-14］。目前临床上已广泛应用的靶向药

使鼠源抗regions，物利妥昔单抗（Rituximab，CD20antibody），以及曲妥珠单抗（Trastuzumab，HER2antibody）便是这一技术的受益者［15-17］。随着抗体工程的发展，越来越多的人源化抗体技术得到应用抗体结构的多样化设计也成为抗体工程的巨大贡献之一。新型抗体如单链抗体、纳米抗体、化学抗体（核酸适配体，包括DNA/RNA核酸适配体）的出现及应用，为抗肿瘤靶向治疗带来了极为丰富的靶向工具［18-23］。本文将从靶向治疗的靶点、靶向工具、靶向治疗策略等方面，回顾近年来靶向抗肿瘤治疗的发展（图1）。

图1靶向工具作用模式图

Fig.1

Strategiesoftargetingtools

1

靶向抗肿瘤药物

1.1

最初的抗肿瘤靶点大多针对肿瘤细胞本身，靶点激活型药物

随着研究的深入，对靶点的探索范围逐渐的延伸至肿瘤微环境［24-25］，再到肿瘤代谢的动态产物［26］。靶点范围的扩展并不意味着对肿瘤细胞本身的关注度下降，而是更加客观全面的关注了肿瘤的生长、迁徙、分化过程。肿瘤是来源于机体由于各种诱导因素而产生的无序生长组织，其自身的基因组也不稳定。肿瘤组织相对于临近组织器官最大的不同在于其“无序生长”，“变化”是肿瘤生长的永恒主题。

近年来，有许多研究相对成熟的肿瘤细胞靶点药物已获批准进入临床，并在临床上收获了突破性的疗效。如小分子抑制剂格列卫（Gleevec）、肿瘤表面抗原单克隆抗体赫赛汀（HERceptin®），免疫抑制剂靶点药物，如PD-1靶点药物，可瑞达（idivoKeytruda，MerckSharp最理想的状态是，），CTLA-4靶这些靶点药物的作用不仅仅供点药物&Dohme伊匹单）、抗纳武单抗（Yervoy（）等Op⁃。药物结合局部定位，还能激活下游通路，产生抗肿瘤应答。然而即使靶向药物最初能够精准的靶向肿瘤部位，肿瘤及其微环境的不断变化，使得肿瘤治疗耐受不断发生，更有一些靶向工具最初的筛选模式仅仅关注于药物与抗原表位的结合（核酸

第1期江振友.抗肿瘤靶点研究及治疗策略

9适配体的SELEX筛选一部分产物是以结合而非激活下游通路为筛选准则［27-29］），这就衍生出靶向药物的另一种作用形式——锚定位点。这里并不需要靶向药物直接激活下游通路，它仅仅需要具有定位功能，将对肿瘤杀伤性的药物带到肿瘤局部来产生抗肿瘤效应［30-32］。

在此我们以乳腺癌明星药物Herceptin®

（Trastuzumab）举例讲述同一种靶向抗体的两种不同临床药物，从最初的激活功能到后来为应对耐药衍生出的耦联协同药物：乳腺癌临床药物曲妥珠单抗）到Kadcyla（Ado-trastuzumabemtansine从Herceptin®zumab（Trastu⁃（Herceptin）。

®）是

重组抗HER2单克隆抗体，它包含人的架构区和鼠抗体的互补决定区（4D5），可靶向人表皮生长因子（Herceptinhumanepidermalgrowthfactorreceptor，HER2）。®9用月）ceptin于和欧洲药品管理局已获得美国食品和药物管理局治疗某些过度表达（2000HER2年的8月）乳腺的批准，（1998年癌。Her⁃可®是治疗HER2阳性乳腺癌的标准化治疗方案首选药物，可在佐剂环境中对早期以及晚期或

转移性乳腺癌获得显著临床疗效［33-35］。该药物抑制HER2HER2于表皮生长因子受体家族是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，下游通路，限制肿瘤细胞的增殖、迁徙。EGFR/ErbB，这些受体

属对于控制上皮细胞的生长和分化至关重要。

然而，随着Herceptin®在HER2高表达乳腺癌患者中的长期应用，Herceptin®耐药问题也不断凸显，Pohlmann等［36］总结了其耐药机制可分为四大类：HER2信号；下游信号通路的上调；①曲妥珠单抗与HER2结合障碍；②④未能触发免疫介导的机制破坏肿瘤细③通过替代途径发胞。这些可能引起曲妥珠单抗耐药性的潜在机制已被用作开发药物的指南，目前在临床试验中可以克服耐药性。而作为基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物，sine捉目标，）的精准投递和内部爆破，Kadcyla（T-DM1，Ado-trastuzumab并且联合鞣花碱（Emtansine依靠的就是单抗捕emtan⁃）。接受新辅助化疗加人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗后残留浸润性乳腺癌的患者比没有残留癌的患者预后要差得多。Kadcyla是曲妥珠单抗的抗体-药物结合物，美登素衍生物和微管抑制剂细胞毒剂Emtansine（DM1）对先前已接受化疗加HER2靶向治疗的转移性乳腺癌患者有所帮助。对于新药

KadcylaHER2阳性靶细胞上，，靶向HER2的既是锚定位点的靶向工具，Trastuzumab在未变异的也HER2是激调、通过替代途径发信号、阳性靶细胞活下游通（如路的“HER2弹药未能触发免疫介导的机

下游信号通路的上”；而对于突变型

制破坏肿瘤细胞，结合障碍除外），Trastuzumab仅作为锚定工具，真正的“弹药”是耦联的鞣花碱（Emtansine）。而另一方面，Trastuzumab的靶向功能使紫杉烷类药物鞣花碱的释放可以聚焦在肿瘤局部，减少对正常组织的副作用，也使抗肿瘤效应富集叠加［37-39］1.2

靶点抑制型药物

。4、LAG-3靶点抑制型药物聚焦于、Tim3等免疫逃逸相关分子，PD1/PD-L1或是激酶

、CTLA-

抑制剂、信号通路关键蛋白抑制剂等小分子抑制剂［40-48］。一般来说，负性调节因子不会被作为定位的靶点，负性调节的意义在于阻止对肿瘤生长有益的反应发生。

免疫检查点抑制剂（checkpoint）药物的研发取得了很大的成效。最初的CTLA-4抗体［43］取得了非常好的临床疗效，PD1/PD-L1通路抑制剂但终因副作用过大而被［41-42］后来居上。目前，针对checkpoint的研究一是针对目前已投入应用的检查点抑制剂研发更有效的靶向药物，二是探究已知的检查点的变化应对可能存在的药物耐受，如研究人员发现PD-L1不仅存在于肿瘤细胞表面，还存在于肿瘤细胞分泌的外泌体上［25］。这是否与肿瘤细胞与其微环境的信息交换有关，或是一种免疫逃逸的新策略，还需要更多的研究来证明。此外，研究人员对免疫检查点的关注不仅仅局限于T细胞和肿瘤细胞（或抗原提呈细胞）之间，针对NK细胞的免疫检查点抑制剂也获得了蔚为可观的研究成果［49］。

负调节的另一类药物是与肿瘤细胞生长、侵袭、分化相关的小分子抑制剂。这类小分子化合物具有一定的靶向性，常与抗体联合用药或以耦联、包裹、被覆等形式组成新的合成药物。早期的明星药物格列卫（Gleevec，甲磺酸伊马替尼片），蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞株的增生并且诱导其凋亡。新英格兰格杂志2017简明扼要的标题就让读者感受到了研究人员对于年的一篇综述《ImatinibChangedEverything》该药寄予厚望［50］。格列卫最初的研发是用于治疗慢

10中山大学学报（医学版）第41卷

性粒细胞白血病（chronicmyeloidleukemia，CML）。基于前期的科研成果，位于9号染色体的基因abl易位后与bcr-abl22号染色体上的bcr基因融合，形成了bcr手一直处于活跃状态，基因片段的加入，，并在abl基因上编码了一种激酶，使得从而致使细胞不受抑制abl编码的激酶成了杀

而由于

地分裂生长，最终引起肿瘤。而格列卫正是这种酪氨酸激酶的抑制剂TKI），阻止了细胞的持续性分裂增殖（tyrosinekinasesinhibitors，［51］。类似的小分子抑制剂，如治疗多发性骨髓瘤的CDK抑制

剂Dinaciclib是一种新型有效的周期蛋白依赖性激酶（CDK1，CDK2，CDK5和CDK9）的小分子抑制剂［46-47］，细胞周期蛋白依赖性激酶的失调是骨髓瘤的标志。今年9月刚刚过去的全球肺癌治疗年会上（2019WorldConferenceOnLungCancer），安进公司KRAS抑制剂将用于治疗非小细胞肺癌（Amgen）宣布的一项重大新药上市项目，［48］。此前，KRAS抑制剂由于结合位点空间的局限而效

果不佳。

2抗体结构的多样性

靶点的发现即为靶向治疗提供了最初的作用

位点，而常用的靶向材料为小分子化合物及抗体。相比而言，抗体较小分子药物有着更精准的特异性。最初的抗体结构多为“Y”型的免疫球蛋白，包含两条轻链和两条重链，结构上分为可变区和恒定区。随着治疗研究的深入，考虑到药物的代谢、分布、机体屏障等问题，对抗体的大小、结构要求越来越多样化。抗体工程的发展，也为此提供越来越多样化的抗体形式。甚至跨越了最初的蛋白结构，如核酸适配体即是仅具有单链或双链的碱基序列结构。2.1

获得性免疫很大一部分依赖于抗体，完整的免疫球蛋白抗体

抗体蛋

白的本质其实是初始B细胞膜结合型BCR的一种修饰形式。BCR与抗体有着相同的抗原特异性，均属于免疫球蛋白（immunoglobulin）。免疫球蛋白的核心结构是由两条轻链（L）两条重链（H）组成的“Y”型结构分子。轻链和重链之间由二硫键连接。轻链和重链的N端组成可变区，是抗体特异性识别抗原的结构段。变化较小的C端包含了抗体分子中介导效应的功能。被木瓜水解酶消化

后的FC单链抗体

段参与机体的抗原清除机制［52］2.2

。然而，分子量常为150ku的免疫球蛋白在一

些屏障间传送受到限制。免疫球蛋白抗体特异性的结合区域是由轻链和重链的可变区组成，抗体工程受其启发，保留免疫球蛋白抗体的特异性识别抗原的部分结构，构建了新型抗体：单链抗体（singlechainantibodyfragment，scFv）和纳米抗体

（nanobody）［53-58］

。单链抗体即将免疫球蛋白抗体

的重链和轻链可变区由约十几个氨基酸的短肽连接。与传统免疫球蛋白抗体相比，其肿瘤渗透能力强、免疫原性小、体内易清除，但其稳定性和亲和力要低于传统抗体。单链抗体之间的交互耦联，如具有双特异性或多特异性的耦联抗体，为多靶向及细胞衔接提供了靶向工具［53-54］。如今靶向治疗中的两个重要的治疗策略CAR-T和BiTE都离不开单链抗体的设计。antigenCAR-T即应用了receptorT-cellCD3（scfvCAR片段。此外，）-Tcell，CAR-T疗法（chimeric如BiTEcell）胞内段链抗体和一种肿瘤相关抗原的相应单链抗体通过engager，BiTE）的经典模式也是运用（bispecificCD3单

一段柔性肽连接，在T细胞和靶细胞间发挥衔接器功能［55］2.3

。单链抗体的轻链和重链结构域固有的疏水相

纳米抗体

互作用降低了工程抗体产物的稳定性和溶解性，并且可导致可变区错配。纳米抗体在单链抗体的基础上又做精简，来源于骆驼体内的抗体没有轻链，纳米抗体为其失去轻链的重链可变区，分子量仅15ku左右，在穿越机体屏障方面获得了极大的便利。此外，纳米抗体可以很容易地与Fc结构域、其他纳米抗体、肽标签连接，并且可以在特定位置偶联药物、放射性核素、光敏剂或纳米颗粒。同样的，纳米抗体与传统免疫球蛋白抗体相比，与单链抗体有着相似的优缺点：肿瘤渗透能力强、免疫原性小、体内易清除，但其稳定性和亲和力要低于传统抗体［56-58］2.4

。核酸适配体核酸适配体

（aptamer）是一段能够特异性结

合靶点的DNA或RNA寡核酸序列，模拟抗原抗体结合，具有与抗体相似甚至更优良的特异性亲和力。适配体的亲和力（KD）约为纳摩尔和皮摩尔级，这些核酸链可以针对非常广泛的分子结合位

第1期江振友.抗肿瘤靶点研究及治疗策略

11点，细胞膜表面的受体蛋白、可溶性细胞因子蛋白质、小分子化合物等靶点。稳定性好、免疫原性低、易合成，易修饰，在一些特定的用途中，替代免疫球蛋白抗体行使靶向功能［59-62］。但是由于其结构简单分子量小，在体内极易被清除，一般多与纳米材料联合应用。

3

靶向治疗策略

3.1

抗体与其受体结合过程或改变受体结构、新型靶向工具的衍生

或激活信号分子、或竞争性占位结合，总的来说抗体结合抗原对下游通路的调节可分为正调节和负调节。在靶向治疗中，常见负调节如对免疫逃逸通路的抑制，正向调节如对各种受体蛋白相应的激活。在CD3的第抗体，T细胞免疫治疗中，一信号结合活化初始T细胞常用。CD3-MHC并且，CD3复合物提供抗体的激活T可细胞活化MHC以不受

疫治疗中应用广泛，分子抗原提呈的限制。CD3不仅CD3CD3单克隆抗体，抗体在T细胞免还有

具有广泛的应用。极具代表性基于单链抗体、CD3纳米抗体、CD3核酸适配体都CD3抗体的靶向工具，如CAR-T疗法和BiTE均是T细胞免疫治疗里的经典治疗策略。3.1.1

突破CAR-TCAR-T疗法，疗法

将患者的靶向治疗里不得不提的一大

T细胞经过基因工程改造后，能够特异性识别肿瘤细胞相关抗原，并且能激活T细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞。主要过程分为：①收集患者外周血T细胞，②将嵌合型抗原受体CAR-T细胞回输到患者体内。目前现有的各代细胞，（CAR④）静脉将体外构建并扩增的导入患者T细胞，③在体外扩增CAR-TCAR-T细胞的胞外段抗原识别域和跨膜区变化不大，主要差别在于胞内的设计。最初的一代CAR-T仅含有T细胞活化所需的第一信号CD3分子，应用

过程中T细胞并不能充分活化，产生的应答反应有限，CAR-T并且易被机体迅速清除。而在二代以后的胞活化所需的第二信号分子共刺激分子，中，胞内段不仅具有CD3分子，还引入T细CAR-TCAR-T的临床应用向前迈进了一大步。第四代使得到强烈的毒副作用，更是引入了细胞因子分泌基因。但考虑

如细胞因子风暴，目前进入临床试验阶段的多为第二代和第三代CAR-T［63］。

此外，近年来对于CAR-T安全性和特异性的提升，又有一些令人惊叹的研究工作。如给CAR-T的胞外识别域以“双抗原”定位，既提高了靶向特异性，也提升了安全性［64］。而给予CAR-T“自杀基因”提升了安全性和可控性［65］。另一方面，免疫检查点抑制分子的应用，有为CAR-T本身发挥应答功能争取到更多的能量和时间［66］。

然而，目前CAR-T治疗对于血液瘤收获了良好的疗效，而针对实体瘤收效甚微。肿瘤屏障始终是限制实体瘤治疗的一大因素，目前针对清除肿瘤屏障提高抗实体瘤免疫应答的研究正在进行，也取得了一定的成果［67］。此外，CAR-T的形式也不断变化，如Choi等构建的新型CART-BiTE以令人惊叹的方式结合了TCAR-T和BiTE这两种EGFR细胞抗肿瘤治疗领域重要的治疗策略。针对物屏障穿透、及其亚型肿瘤细胞亚型清除等一系列神经胶

EGFRvⅢ，解决了药物长循环、生质瘤治疗过程中出现的难题［55］3.1.2

细胞BiTE疗法

。CD3（或肿瘤微环境中相关细胞，BiTE是一种在由合成T细胞和肿瘤

BiTE非

它们能够将任何种类的细胞毒性一端抗原特异性决定）之间架起一座桥梁，T细胞连接至肿瘤细胞周围，而与T细胞受体特异性、共刺激或肽抗原呈递无关［68］。经典的BiTE结构依赖于单链抗体（scFv），由一端柔性肽将两个单链抗体连接，一端的单链抗体必定是针对T细胞活化的第一信号CD3-MHC复合物，而另一端的单链抗体则主要是针对肿瘤细胞表面抗原。这种设计避开了MHC限制性，也不需要抗原提呈过程，直接在效应细胞与靶细胞表面形成免疫突触发挥杀伤作用。

目前FDA批准的BiTE药物已有两种：Blincyto®

blinatumomab，用于治疗CD19阳性的血液瘤）

［69］

和Removab®（Catumaxomab用于治疗EpCAM阳

性的肿瘤）［70］tumomab，于治疗费城染色体阴性难治性前体是首个更多药物仍在临床试验中。FDA批准的BiTE药物，Blina⁃

B临床上用细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、惰性B细胞淋巴瘤，审批过程被FDA予以突破性药物和优先审查认定，随后欧盟也批准其上市。已进入临床研究阶段的BiTEBiTE治疗实体瘤应用过程中有着与药物多达50多种，针对血液瘤的居多［68］CAR-T相似。的瓶颈，即难以突破实体瘤的肿瘤屏障，更多的相

（12关研究也在进行中。3.2

靶向工具与纳米材料的联合应用

中山大学学报（医学版）第41卷

效循环，提高药物包封率，表面的亲脂基团促进其被细胞摄取的能力。尤为重要的一点，在PCL-TPGS交联PluronicP123表面耦联肝癌特异性抗体-GPC3人源化单克隆抗体hGC33，决定了药物和药代动力学的可控性［30］。与此同时，我们又尝试了不同药物与纳米粒子的联合治疗，如将CD20修饰的mTOR抑制剂AZD-2014，装载到纳米颗粒（Ab-NPs-AZD-2014）中，用以治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cellnon-Hodgkin′slymphoma，

［72］

NHL）。不仅如此，我们还尝试将纳米材料本身

靶向治疗最初的目的就是药物特异性到达指

定的局部病灶。不论是最初的免疫球蛋白还是抗体工程产物单链抗体、纳米抗体以及靶向性的核酸适配体，均具有最基本的靶向功能。针对靶向功能的应用通常会根据抗原结合物自身的理化特性或修饰、或富集、或为其他药物治疗充当靶向指引。

修饰到纳米颗粒表面是一种最常见的搭载方式，这种搭载方式的优点在于“高度富集”，并能利用所搭载的纳米颗粒自身性质发挥功能。如磷脂双分子层脂质体内部可包裹药物，外部修饰上靶向工具后，可将药物传送至局部病灶，并在适当的微环境中释放，如一定的酸碱性、盐离子浓度环境中［71］。有效的药物传递，使药物的生物学分布可控，精准治疗病灶并降低药物对其他组织脏器的伤害。另一类如量子点等自身能在一定波长激发光激发下显出荧光，为病灶的定位提供直观的表象，对临床诊断极具意义。此外，在纳米粒子的表面富集后，抗体的靶向功能被级联放大，显现出的特异性更强、亲和力更高。抗体本身，尤其是几种抗体工程合成的新型抗体，可通过修饰基团合成多聚体等发挥不同的作用，如荧光基团的显色定位，共聚物增加药物的长效循环。本文第一部分提及的新型Here2靶向药物T-DM1便是结合了曲妥珠单抗和紫杉烷类药物鞣花碱，该药物可在不影响Her2结合位点的Herceptin®耐药乳腺癌患者中产生抗肿瘤效应［38］。

我们团队进行了抗体引导的纳米材料与小分子药物联合靶向治疗方面的研究。Pluronics（聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，PEO-PPO-PEO）包裹小分子抗肿瘤药物索拉非尼，并

的靶向分布。这一设计，实现了药物生物学分布

的理化特性应用于肿瘤诊治过程。如我们团队合成的Bi2O2Se量子点具有良好的光热转换效率，进入机体后被动蓄积于肿瘤组织，且无生物毒性，并

可在水介质中降解。我们将其运用于光声成像指导的肿瘤光热治疗，获得了良好的疗效［73］。此外，我们团队也致力于纳米抗体BiTE及肿瘤屏障清除等靶向治疗领域的探索。

4小结

靶向治疗在如今的肿瘤治疗领域为患者带来了突破性的疗效，它正在作为传统肿瘤治疗手段（手术、化疗、放疗）的“补充”、“优化”、甚至是“取代”策略。高度的特异性降低了对非肿瘤组织的毒副作用，更富集了对肿瘤的一切杀伤资源聚焦肿瘤局部。靶向治疗比以往的任何治疗方式都更接近于肿瘤治疗的终极理想“高度特异，有效应答”。然而，伴随其不算悠久的发展历程，我们仍有许多待突破的科学问题，如何选择特异性高且稳定性好的靶点，如何提高靶向工具的靶向能力，如何针对患者生理状态及肿瘤类型、肿瘤局部的解剖环境来设计靶向策略等。目前，靶向治疗在临床所取得的丰硕成果，让我们对这一疗法的未来充满信心。

以PCL-TPGS（聚ε-己内酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯）修饰Pluronics，使药物在体内长

参考文献：

［1］HanahanD，WeinbergRA.Thehallmarksofcancer

［J］.Cell，2000，100（1）：57-70.

［2］HanahanD，WeinbergRA.Hallmarksofcancer：

thenextgeneration［J］.Cell，144（5）：646-674.

［3］SigismundS，AvanzatoD，LanzettiL.Emerging

functionsoftheEGFRincancer［J］.MolOncol，［4］LauraGE，SeidmanAD.HER2-positivebreastcan⁃［5］AndersonDJ，MoigneRL，DjakovicS，etal.Tar⁃

cer［J］.AmJCancer，2003，2（3）：169-179.2018，12（1）：3-20.

第1期江振友.抗肿瘤靶点研究及治疗策略

13getingtheAAAATPasep97asanapproachtotreatCancercell，2015，28（5）：653-665

cancerthroughdisruptionofproteinhomeostasis［J］.［6］SprangerS，DaiD，HortonB，etal.Tumor-resid⁃

ingBatf3dendriticcellsarerequiredforeffectorTcerCell，2017，31（5）：711-723.

celltraffickingandadoptiveTcelltherapy［J］.Can⁃［7］RisomT，WangX，LiangJ，etal.Deregulating

MYCinamodelofHER2+breastcancermimicshu⁃2019Nov25.doi：10.1172/JCI126390.

manintertumoralheterogeneity［J］.JClinInvest，［8］LiuP，ZhaoL，PolJ，etal.Crizotinib-inducedim⁃

［J］.NatCommun，2019，10（1）：1-17.

munogeniccelldeathinnon-smallcelllungcancer

（HERA）trial［J］.Lancet，2017，389（10075）：［18］KampmeierF，NiesenJ，KoersA，etal.Rapidopti⁃

calimagingofEGFreceptorexpressionwithasin⁃EurJNuclMedMolImag，37（2010）1926-1934.gle-chainantibodySNAP-tagfusionprotein［J］.［19］DeyevSM，LebedenkoEN.Multivalency：thehall⁃

markofantibodiesusedforoptimizationoftumortar⁃getingbydesign［J］.Bioessays，2008，30（9）：904-［20］DeVlaeminckY，LecocqQ，GironP，etal.Single-domainantibodyfusionproteinscantargetandshut⁃tlefunctionalproteinsintomacrophagemannosere⁃ceptorexpressingmacrophages［J］.JControlRe⁃［21］SchumacherD，HelmaJ，SchneiderAFL，etal.

Nanobodies：chemicalfunctionalizationstrategiesEdEngl，2018，57（9）：2314-2333.

andintracellularapplications［J］.AngewChemInt［22］JayasenaSD.Aptamers：anemergingclassofmole⁃

culesthatrivalantibodiesindiagnostics［J］.Clini⁃［23］FangZ，WangX，SunY，etal.Sgc8aptamertar⁃

getedglutathione-responsivenanoassembliescon⁃tainingAra-Cprodrugforthetreatmentofacutelym⁃（47）：23000-23012.

phoblasticleukemia［J］.Nanoscale，2019，11calChemistry，1999，45（9）：1628-1650.lease，2019，299：107-120.918.1195-1205.

cer：finalanalysisoftheHERceptinAdjuvant

［9］MorrisonC.Nanobodyapprovalgivesdomainanti⁃

（7）：485-487.

bodiesaboost［J］.NatRevDrugDiscov，2019，18

［10］Duchardt-FernerE，JuenM，BourgeoisB，etal.

StructureofanRNAaptamerincomplexwiththeRes，2019Nov22.doi：10.1093/nar/gkz1113.fluorophoretetramethylrhodamine［J］.NucleicAcids［11］LiuC，KobashigawaY，YamauchiS，etal.Prepara⁃

tionofsingle-chainFvantibodiesinthecytoplasmofEscherichiacolibysimplifiedandsystematic（6）：455-462.

chaperoneoptimization［J］.JBiochem，2019，166

［12］SliwkowskiMX，MellmanI.Antibodytherapeutics

incancer［J］.Science，2013，341（6151）：1192-［13］JonesPT，DearPHFooteJ，etal.Replacingthe

complementarity-determiningregionsinahumanan⁃321（6069）：522-525.

tibodywiththosefromamouse［J］.Nature，1986，［14］ChanAC，CarterPJ.Therapeuticantibodiesforau⁃

toimmunityandinflammation［J］.NatRevImmu⁃［15］ZhangL，GhielminiM，ChesonBD，etal.Prosand

consofrituximabmaintenanceinfollicularlympho⁃［16］RochetteL，GuenanciaC，GudjoncikA，etal.An⁃

thracyclines/trastuzumab：newaspectsofcardiotox⁃icityandmolecularmechanisms［J］.TrendsPharma⁃［17］CameronD，Piccart-GebhartMJ，GelberRD，et

al.11years′follow-upoftrastuzumabafteradjuvantchemotherapyinHER2-positiveearlybreastcan⁃colSci，2015，36（6）：326-348.

ma［J］.CancerTreatRev，2017，58：34-40.nol，2010，10（5）：301-316.1198.

［24］GangC，HuangAC，WeiZ，etal.ExosomalPD-L1contributestoimmunosuppressionandisassociat⁃（7718）：382-386.

edwithanti-PD-1response［J］.Nature，2018，560

［25］PoggioM，HuT，PaiCC，etal.Suppressionofexo⁃

somalPD-L1inducessystemicanti-tumorimmunity［26］LeoneRD，ZhaoL，EnglertJM，etal.Glutamine

blockadeinducesdivergentmetabolicprogramsto2019，366（6468）：1013-1021.

overcometumorimmuneevasion［J］.Science，［27］SefahK，ShangguanD，XiongX，etal.Develop⁃

mentofDNAaptamersusingCell-SELEX［J］.Nat［28］XiaoZ，ShangguanD，CaoZ，etal.Cell-specific

internalizationstudyofanaptamerfromwholecell［29］Avci-AdaliM，WilhelmN，PerleN，etal.Abso⁃

selection［J］.Chemistry，2008，14（6）：1769-1775.Protoc，2010，5（6）：1169-1185.

andmemory［J］.Cell，2019，177（2）：414-427.

14中山大学学报（医学版）第41卷

lutequantificationofcell-boundDNAaptamersdur⁃125-130.

ingSELEX［J］.NucleicAcidTher，2013，23（2）：［30］XiaolongT，LongzhouC，AminL，etal.Anti-GPC3antibody-modifiedsorafenib-loadednanopar⁃ticlessignificantlyinhibitedHepG2hepatocellular1494.

carcinoma［J］.DrugDeliv，2018，25（1）：1484-［31］RobichauxJP，ElaminYY，VijayanRSK，etal.

Pan-cancerlandscapeandanalysisofERBB2muta⁃tionsidentifiespoziotinibasaclinicallyactiveinhib⁃itorandenhancerofT-DM1activity［J］.Cancer［32］GanH，ChenL，SuiX，etal.Enhanceddeliveryof

sorafenibwithanti-GPC3antibody-conjugatedTP⁃GS-b-PCL/PluronicP123polymericnanoparticlesfortargetedtherapyofhepatocellularcarcinoma［J］.MaterSciEngCMaterBiolAppl，2018，91：395-403.

Cell，2019，36（4）：444-457.

mancancer：past，present，andfuture［J］.JClin［41］ZouW，WolchokJD，ChenL.PD-L1（B7-H1）

andPD-1pathwayblockadeforcancertherapy：Mechanisms，responsebiomarkers，andcombina⁃［42］RuotsalainenJ，TutingT.Liveorletdie：Tcellsur⁃

vivalincancerimmunotherapy［J］.Immunity，2019，［43］QuezadaSA，PeggsKS，CurranMA，etal.CTLA4

blockadeandGM-CSFcombinationimmunotherapyalterstheintratumorbalanceofeffectorandregulato⁃ryTcells［J］.JClinInvest，2006，116（7）：1935-［44］Harris-BookmanS，MathiosD，MartinAM，etal.

ExpressionofLAG-3andefficacyofcombinationtreatmentwithanti-LAG-3andanti-PD-1monoclo⁃2018，143（12）：3201-3208.1945.

50（2）：280-282.

tions［J］.SciTranslMed，2016，8（328）：324r-328r.Invest，2015，125（9）：3384-3391.

nalantibodiesinglioblastoma［J］.IntJCancer，［45］NgiowSF，vonScheidtB，AkibaH，etal.Anti-TIM3antibodypromotesTcellIFN-gamma-mediat⁃edantitumorimmunityandsuppressesestablishedtumors［J］.CancerRes，2011，71（10）：3540-3551.

［33］HarbeckN，GnantM.Breastcancer［J］.Lancet，［34］Piccart-GebhartM，ProcterM，Leyland-JonesB，

etal.Trastuzumabafteradjuvantchemotherapyin2005，353（16）：1659-1672.

HER2-positivebreastcancer［J］.NEnglJMed，［35］KastK，SchofferO，LinkT，etal.Trastuzumaband

survivalofpatientswithmetastaticbreastcancer［J］.［36］PohlmannPR，MayerIA，MernaughR.Resistance

totrastuzumabinbreastcancer［J］.ClinCancer［37］CorriganPA，CicciTA，AutenJJ，etal.Ado-trastuzumabemtansine：AHER2-positivetargeted2014，48（11）：1484-1493.

antibody-drugconjugate［J］.AnnPharmacother，［38］OkinesAF.T-DM1intheNeo-adjuvanttreatment

ofHER2-positivebreastcancer：impactoftheKRISTINE（TRIO-021）trial［J］.RevRecentClinTrials，2017，12（3）：216-222.Res，2009，15（24）：7479-7491.

ArchGynecolObstet，2017，296（2）：303-312.2017，389（10074）：1134-1150.

［46］KumarSK，LaplantB，ChngWJ，etal.Dinaciclib，

anovelCDKinhibitor，demonstratesencouragingplemyeloma［J］.Blood，2015，125（3）：443-448.single-agentactivityinpatientswithrelapsedmulti⁃［47］ParryD，GuziT，ShanahanF，etal.Dinaciclib

（SCH727965），anovelandpotentcyclin-depen⁃（8）：2344-2353.

dentkinaseinhibitor［J］.MolCancerTher，2010，9

［48］CanonJ，RexK，SaikiAY，etal.Theclinical

KRAS（G12C）inhibitorAMG510drivesanti-tu⁃217-223.

mourimmunity［J］.Nature，2019，575（7781）：［49］FangF，XiaoW，TianZ.NKcell-basedimmuno⁃

therapyforcancer［J］.SeminImmunol，2017，31：［50］LongoDL.Imatinibchangedeverything［J］.NEnglJ［51］WallerCF.Imatinibmesylate［J］.RecentResults［52］MakTW.PrimertoTheimmuneresponse［M］.An⁃

nalsofAllergyAsthma&Immunol，2014，113（3）：［53］MahalakshmiN，RavishankaranR，KamatchiR，et

333.

CancerRes，2010，184：3-20.Med，2017，376（10）：982-983.37-54.

［39］KropIE，LinNU，BlackwellK，etal.Trastuzumab

emtansine（T-DM1）versuslapatinibpluscapecita⁃bineinpatientswithHER2-positivemetastaticses：aretrospective，exploratoryanalysisinEMILIA

breastcancerandcentralnervoussystemmetasta⁃［J］.AnnOncol，2015，26（1）：113-119.

［40］ChenL，HanX.Anti–PD-1/PD-L1therapyofhu⁃

第1期江振友.抗肿瘤靶点研究及治疗策略

15al.Molecularevolutionofsinglechainfragmentvari⁃MolBiolRep，2019，46（5）：5409-5418.

able（scFv）fordiagnosisoflymphaticfilariasis［J］.［54］YamaokaT，KamatariYO，MarunoT，etal.Struc⁃

turalandfunctionalevaluationofsingle-chainFvantibodyHyC1recognizingtheresidualnativestruc⁃tureofhenegglysozyme［J］.BiosciBiotechnolBio⁃［55］ChoiBD，YuX，CastanoAP，etal.CAR-Tcells

secretingBiTEscircumventantigenescapewithout（9）：1049-1058.

detectabletoxicity［J］.NatBiotechnol，2019，37chem，2020，84（2）：358-364.

morrecognitionbyTcellswithcombinatorialanti⁃gen-sensingcircuits［J］.Cell，2016，164（4）：770-［65］DavilaML，RiviereI，WangX，etal.Efficacyand

toxicitymanagementof19-28zCARTcelltherapyTranslaMed，2014，6（224）：224-225.

inBcellacutelymphoblasticleukemia［J］.Sci⁃［66］MoonEK，RanganathanR，EruslanovE，etal.

Blockadeofprogrammeddeath1augmentstheabili⁃tyofhumanTcellsengineeredtotargetNY-ESO-1ClinCancerRes，2016，22（2）：436-447.779.

tocontroltumorgrowthafteradoptivetransfer［J］.［67］WingA，FajardoCA，PoseyAD，etal.Improving

CART-celltherapyofsolidtumorswithoncolyticvi⁃［J］.CancerImmunolRes，2018，6（5）；605-616.rus-drivenproductionofabispecificT-cellengager

［56］SchumacherD，HelmaJ，SchneiderA，etal.Nano⁃

bodies：chemicalfunctionalizationstrategiesandin⁃tracellularapplications［J］.AngewChemIntEdEngl，2018，57（9）：2314-2333.

［57］HelmaJ，CardosoMC，MuyldermansS，etal.

［J］.JCellBiol，2015，209（5）：633-644.

Nanobodiesandrecombinantbindersincellbiology

［68］KrishnamurthyA，JimenoA.Bispecificantibodies

forcancertherapy：Areview［J］.PharmacolTher，［69］NagorsenD，KuferP，BaeuerlePA，etal.Blinatu⁃

momab：Ahistoricalperspective［J］.PharmacoTh⁃［70］LinkeR，KleinA，SeimetzD.Catumaxomab：clini⁃

caldevelopmentandfuturedirections［J］.MAbs，［71］KongL，CaiFY，YaoXM，etal.RPV-modified

Epirubicinanddioscinco-deliveryliposomessup⁃pressnon-smallcelllungcancergrowthbylimitingdoi：10.1111/cas.14256.

nutritionsupply［J］.CancerSci.2019，Nov28.［72］XiaolongT，ChunmeiX，ZhenyouJ，etal.Ritux⁃

imab（anti-CD20）-modifiedAZD-2014-encapsu⁃latednanoparticleskillingofBlymphomacells［J］.1063-1073.

2010，2（2）：129-136.er，2012，136（3）：334-342.2018，185：122-134.

［58］KonningD，ZielonkaS，GrzeschikJ，etal.Came⁃

lidandsharksingledomainantibodies：structuralStructBiol，2017，45：10-16.

featuresandtherapeuticpotential［J］.CurrOpin⁃［59］JayasenaSD.Aptamers：anemergingclassofmole⁃

culesthatrivalantibodiesindiagnostics［J］.Clin［60］PanigajM，JohnsonMB，KeW，etal.Aptamersas

modularcomponentsoftherapeuticnucleicacidnan⁃otechnology［J］.ACSNano，2019，13（11）：12301-［61］XuG，ZhaoJ，LiuN，etal.Structure-guidedpost-［J］.NucleicAcidsRes，2019，47（11）：5963-5972.SELEXoptimizationofanochratoxinAaptamer.12321.

Chem，1999，45（9）：1628-1650.

［62］YunY，ZhangY，ZhangC，etal.Regulatorofcal⁃

cineurin1isanovelRNA-bindingproteintoregu⁃Aug27.doi：10.1038/s41380-019-0487-0.lateneuronalapoptosis.［J］.MolPsychiatry，2019，［63］JuneCH，O′ConnorRS，KawalekarOU，etal.

CARTcellimmunotherapyforhumancancer［J］.［64］RoybalKT，RuppLJ，MorsutL，etal.Precisiontu⁃

Science，2018，359（6382）：1361-1365.

ArtifCellsNanomedBiotechnol，2018，46（sup2）：［73］XieH，LiuM，YouB，etal.BiodegradableBi2O2Se

quantumdotsforphotoacousticimaging-guidedcan⁃e1905208.doi：10.1002/smll.201905208.

（编辑

cerphotothermaltherapy［J］.Small，2019Dec5：

孙慧兰）